类型/乳房/乳房激素治疗情况说明书

激素治疗乳腺癌

什么是荷尔蒙？

激素是在体内充当化学信使的物质。它们会影响人体各个位置的细胞和组织的动作，通常会通过血液到达它们的靶标。

绝经前妇女的卵巢和绝经后妇女及男性的卵巢和其他一些组织，包括脂肪和皮肤，都会产生雌激素和孕激素。雌激素促进女性性特征的发展和维持以及长骨的生长。孕酮在月经周期和怀孕中起作用。

雌激素和孕激素也促进某些乳腺癌的生长，这些乳腺癌被称为激素敏感性（或激素依赖性）乳腺癌。对激素敏感的乳腺癌细胞含有称为激素受体的蛋白质，当激素与它们结合时会被激活。激活的受体引起特定基因表达的变化，从而刺激细胞生长。

什么是激素疗法？

激素疗法（也称为激素疗法，激素疗法或内分泌疗法）通过阻止人体产生激素的能力或干扰激素对乳腺癌细胞的作用来减慢或停止激素敏感性肿瘤的生长。荷尔蒙不敏感的肿瘤没有荷尔蒙受体，并且对荷尔蒙治疗无反应。

为了确定乳腺癌细胞是否含有激素受体，医生测试了已经通过手术切除的肿瘤组织样品。如果肿瘤细胞包含雌激素受体，则癌症被称为雌激素受体阳性（ER阳性），雌激素敏感或雌激素反应性。类似地，如果肿瘤细胞包含孕激素受体，则该癌症称为孕激素受体阳性（PR或PgR阳性）。大约80％的乳腺癌为ER阳性（1）。大多数ER阳性乳腺癌也是PR阳性。含有雌激素和/或孕激素受体的乳腺肿瘤有时被称为激素受体阳性（HR阳性）。

缺乏雌激素受体的乳腺癌称为雌激素受体阴性（ER阴性）。这些肿瘤对雌激素不敏感，这意味着它们不使用雌激素来生长。缺乏孕激素受体的乳腺肿瘤称为孕激素受体阴性（PR或PgR阴性）。缺乏雌激素和孕激素受体的乳腺肿瘤有时被称为激素受体阴性（HR阴性）。

乳腺癌的激素治疗不应与更年期激素治疗（MHT）混淆，更年期激素治疗是单独使用雌激素或与孕激素联合使用以帮助缓解更年期症状。这两类疗法产生相反的效果：乳腺癌的激素疗法会阻止HR阳性乳腺癌的生长，而MHT可以刺激HR阳性乳腺癌的生长。因此，当一名服用MHT的妇女被诊断出患有HR阳性乳腺癌时，通常会要求她停止该疗法。

乳腺癌使用哪种激素治疗？

有几种策略可用于治疗激素敏感性乳腺癌：

阻断卵巢功能：由于卵巢是绝经前女性的主要雌激素来源，因此可以通过消除或抑制卵巢功能来降低这些女性的雌激素水平。阻断卵巢功能被称为卵巢消融。

可以通过手术切除卵巢（称为卵巢切除术）或通过放射治疗来进行卵巢消融术。这种类型的卵巢切除术通常是永久性的。

或者，可以通过用称为促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂的药物治疗来暂时抑制卵巢功能，该药物也称为促黄体激素释放激素（LH-RH）激动剂。这些药物会干扰来自垂体的信号，这些信号会刺激卵巢产生雌激素。

已被美国食品和药物管理局（FDA）批准的卵巢抑制药物的例子是goserelin（）和亮丙瑞林（leuprolide）。

阻断雌激素的产生：称为芳香酶抑制剂的药物用于阻断称为芳香酶的酶的活性，该酶被人体用来在卵巢和其他组织中制造雌激素。芳香酶抑制剂主要用于绝经后妇女，因为绝经前妇女的卵巢会产生过多的芳香化酶，因此无法有效阻断。但是，如果将这些药物与抑制卵巢功能的药物一起使用，则可用于绝经前妇女。

FDA批准的芳香化酶抑制剂的例子有阿那曲唑（Arimidex？）和来曲唑（Letrozole（Femara®）），它们均能使芳香化酶暂时失活；而依西美坦（Aromasin®）则可以使芳香化酶永久失活。

阻断雌激素的作用：几种药物会干扰雌激素刺激乳腺癌细胞生长的能力：

• 选择性雌激素受体调节剂（SERM）与雌激素受体结合，阻止雌激素结合。FDA批准的用于治疗乳腺癌的SERM的例子是他莫昔芬（Tamoxifen）和托瑞米芬（Toremifene）。他莫昔芬已经用于治疗激素受体阳性的乳腺癌已有30多年的历史。

由于SERM与雌激素受体结合，因此它们不仅可能阻断雌激素活性（即，充当雌激素拮抗剂），而且还可能模仿雌激素的作用（即，充当雌激素激动剂）。SERM在某些组织中可以充当雌激素拮抗剂，而在其他组织中可以充当雌激素激动剂。例如，他莫昔芬阻断雌激素在乳腺组织中的作用，但在子宫和骨骼中起雌激素的作用。

• 其他抗雌激素药物，例如氟维司群（Faslodex®），以某种不同的方式阻断雌激素的作用。与SERMs一样，氟维司群与雌激素受体结合并起雌激素拮抗剂的作用。但是，与SERM不同的是，氟维司群没有雌激素激动剂作用。它是纯抗雌激素。另外，当氟伏司他汀与雌激素受体结合时，该受体被靶向破坏。

激素疗法如何用于治疗乳腺癌？

激素疗法可用于治疗激素敏感性乳腺癌的三种主要方法：

早期乳腺癌的辅助治疗：研究表明，在接受早期ER阳性乳腺癌手术后至少接受过5年他莫昔芬辅助治疗的女性，乳腺癌复发风险降低，包括新发乳腺癌在另一只乳房中死亡，并在15岁时死亡（2）。

他莫昔芬已获得FDA的批准，可用于治疗ER阳性早期乳腺癌的绝经前和绝经后妇女（和男性）的辅助激素，而芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑也已被批准用于绝经后妇女。

第三种芳香酶抑制剂exemestane被批准用于以前接受过他莫昔芬治疗的绝经后妇女的早期乳腺癌辅助治疗。

直到最近，大多数接受辅助激素治疗以减少乳腺癌复发机会的女性每天都服用他莫昔芬治疗5年。但是，随着新激素疗法的引入，其中一些已在临床试验中与他莫昔芬进行了比较，激素疗法的其他方法也变得很普遍（3-5）。例如，某些女性可能连续5年每天服用一种芳香酶抑制剂，而不是他莫昔芬。他莫昔芬治疗5年后，其他妇女可能会接受芳香酶抑制剂的进一步治疗。最后，一些妇女在他莫昔芬治疗2或3年后可能会转换为芳香酶抑制剂，总共进行5年或更长时间的激素治疗。研究表明，对于接受过早期乳腺癌治疗的绝经后妇女，

关于辅助激素治疗的类型和持续时间的决定必须根据个人情况做出。最好与一位专门从事癌症治疗的肿瘤医生交谈，以完成这一复杂的决策过程。

晚期或转移性乳腺癌的治疗：几种类型的激素疗法已被批准用于治疗转移性或复发性激素敏感性乳腺癌。激素治疗也是ER阳性乳腺癌的治疗选择，在治疗后又复发于乳腺，胸壁或附近的淋巴结（也称为局部复发）。

批准了两种SERM用于治疗转移性乳腺癌，他莫昔芬和托瑞米芬。抗雌激素氟维司群被批准用于绝经后转移性ER阳性乳腺癌的妇女，该乳腺癌在用其他抗雌激素治疗后已经扩散（7）。它也可以用于卵巢切除的绝经前妇女。

芳香化酶抑制剂阿那曲唑和来曲唑被批准用于绝经后妇女，作为转移性或局部晚期激素敏感性乳腺癌的初始疗法（8、9）。这两种药物以及芳香酶抑制剂依西美坦用于治疗绝经后患有晚期乳腺癌的妇女，这些妇女在用他莫昔芬治疗后病情恶化（10）。

一些患有晚期乳腺癌的妇女接受了激素疗法和靶向疗法的联合治疗。例如，已批准将靶向治疗药物拉帕替尼（Tykerb®）与来曲唑联合使用，以治疗需要激素治疗的绝经后妇女的激素受体阳性，HER2阳性转移性乳腺癌。

另一种靶向疗法palbociclib（Ibrance®）已获得加速批准，可与来曲唑联用作为绝经后妇女激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌的初始治疗。Palbociclib抑制两种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4和CDK6），这似乎促进了激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。

Palbociclib还被批准与氟维司群联合用于治疗激素受体阳性，HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的妇女，这些妇女的癌症在接受另一种激素疗法后变得更糟。

乳腺癌的新辅助治疗：在临床试验中已经研究了在手术前使用激素疗法治疗乳腺癌的方法（新辅助治疗）（11）。新辅助疗法的目标是减少乳腺肿瘤的大小，以便进行保乳手术。随机对照试验的数据表明，新辅助激素疗法，尤其是芳香化酶抑制剂疗法，可有效减少绝经后妇女乳腺肿瘤的大小。绝经前妇女的结果尚不清楚，因为到目前为止，仅进行了一些涉及相对较少的绝经前妇女的小型试验。

FDA尚未批准激素疗法可用于乳腺癌的新辅助治疗。

激素疗法可用于预防乳腺癌吗？

是。大多数乳腺癌是ER阳性的，临床试验已经测试了激素疗法是否可以用于预防罹患这种疾病的风险增加的女性中的乳腺癌。

由NCI赞助的一项大型的随机临床试验称为“乳腺癌预防试验”，发现服用他莫昔芬5年的绝经后妇女中，罹患浸润性乳腺癌的风险降低了约50％（12）。对另一项随机试验“国际乳腺癌干预研究I”的长期随访发现，他莫昔芬治疗5年可将乳腺癌的发生率至少降低20年（13）。随后由NCI赞助的一项大型随机试验，即他莫昔芬和雷洛昔芬研究，发现雷洛昔芬（SERM）服用5年可使这类女性患乳腺癌的风险降低约38％（14）。

这些试验的结果是，他莫昔芬和雷洛昔芬均已获得FDA的批准，可降低罹患这种疾病的高风险女性罹患乳腺癌的风险。他莫昔芬被批准用于此用途，而与更年期无关。雷洛昔芬被批准仅用于绝经后妇女。

还发现了两种芳香酶抑制剂（依斯美坦和阿那唑）可降低绝经后妇女中罹患乳腺癌的风险。在一项随机试验中进行了3年的随访后，服用依西美坦的妇女比服用安慰剂的妇女患乳腺癌的可能性低65％（15）。在另一项随机试验中进行了7年的随访后，服用阿那曲唑的女性患乳腺癌的可能性比服用安慰剂的女性低50％（16）。依西美坦和阿那曲唑均获FDA批准用于治疗ER阳性乳腺癌的妇女。尽管两者也都用于预防乳腺癌，但均未获准用于该适应症。

激素疗法有哪些副作用？

激素治疗的副作用在很大程度上取决于特定的药物或治疗类型（5）。应仔细权衡每位妇女接受激素治疗的利弊。一种辅助治疗的常用转换策略是，患者服用他莫昔芬2或3年，然后服用芳香酶抑制剂2或3年，这可能会在这两种激素治疗的利弊之间取得最佳平衡（17） 。

潮热，盗汗和阴道干燥是激素治疗的常见副作用。激素疗法还破坏了绝经前妇女的月经周期。

以下列出激素治疗药物的较不常见但严重的副作用。

他莫昔芬

• 有血栓的风险，尤其是在肺和腿部（12）

• 中风（17）

• 白内障（18）

• 子宫内膜癌和子宫癌（17，19）

• 绝经前女性的骨质流失

• 情绪波动，沮丧和性欲减退

• 男性：头痛，恶心，呕吐，皮疹，阳imp和性趣减少

雷洛昔芬

• 有血栓的风险，尤其是在肺和腿部（12）

• 在某些小组中风（17）

卵巢抑制

• 骨丢失

• 情绪波动，沮丧和性欲减退

芳香酶抑制剂

• 心脏病发作，心绞痛，心力衰竭和高胆固醇血症的风险（20）

• 骨丢失

• 关节痛（21–24）

• 情绪波动和沮丧

溶剂型

• 胃肠道症状（25）

• 体力下降（24）

• 疼痛

其他药物会干扰激素治疗吗？

某些药物，包括几种常用的抗抑郁药（这类药物被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），会抑制一种称为CYP2D6的酶。该酶在人体中使用他莫昔芬起关键作用，因为它可以将他莫昔芬代谢或分解成比他莫昔芬本身更有活性的分子或代谢产物。

考虑到多达四分之一的乳腺癌患者患有临床抑郁症并可用SSRIs治疗，SSRIs通过抑制CYP2D6减慢他莫昔芬的代谢并降低其有效性的可能性令人担忧。另外，SSRIs有时用于治疗激素治疗引起的潮热。

许多专家建议与他莫昔芬一起服用抗抑郁药的患者应与医生讨论治疗方案。例如，医生可能建议从SSRI（一种有效的CYP2D6抑制剂，如帕罗西汀盐酸盐（Paxil？））切换为一种更弱的抑制剂（如sertraline（Zoloft®），或没有抑制活性，如文拉法辛（Elaxor®）或西酞普兰（Celexa®）。或者，他们可能建议绝经后的患者服用芳香酶抑制剂而不是他莫昔芬。

其他抑制CYP2D6的药物包括：

• 奎尼丁，用于治疗异常的心律

• 苯海拉明，一种抗组胺药

• 西咪替丁，用于减少胃酸

服用他莫昔芬的人应与医生讨论所有其他药物的使用。

选定参考

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