Types/breast/breast-hormone-therapy-fact-sheet

Хормонска терапија за рак дојке

Шта су хормони?

Хормони су супстанце које у телу функционишу као хемијски преносници. Утичу на деловање ћелија и ткива на разним местима у телу, често достижући своје циљеве кроз крвоток.

Хормони естроген и прогестерон производе јајници код жена у пременопаузи и од неких других ткива, укључујући масноћу и кожу, и код жена и мушкараца у пременопаузи и постменопаузи. Естроген промовише развој и одржавање женских полних карактеристика и раст дугих костију. Прогестерон игра улогу у менструалном циклусу и трудноћи.

Естроген и прогестерон такође промовишу раст неких карцинома дојке, који се називају хормонски осетљиви (или хормонски зависни) карциноми дојке. Хормонски осетљиве ћелије рака дојке садрже протеине који се називају хормонски рецептори и који се активирају када се хормони вежу за њих. Активирани рецептори изазивају промене у експресији специфичних гена, што може стимулисати раст ћелија.

Шта је хормонска терапија?

Хормонска терапија (која се назива и хормонска терапија, хормонско лечење или ендокрина терапија) успорава или зауставља раст хормонски осетљивих тумора блокирајући способност тела да производи хормоне или ометајући деловање хормона на ћелије рака дојке. Тумори који нису хормонски осетљиви немају хормонске рецепторе и не реагују на хормонску терапију.

Да би утврдили да ли ћелије рака дојке садрже хормонске рецепторе, лекари тестирају узорке туморског ткива који су уклоњени хируршком интервенцијом. Ако туморске ћелије садрже естрогенске рецепторе, рак се назива позитивним на естрогенски рецептор (ЕР позитиван), осетљивим на естроген или естрогенско одговорним. Слично томе, ако туморске ћелије садрже прогестеронске рецепторе, рак се назива позитивним на прогестеронски рецептор (ПР или ПгР позитиван). Приближно 80% карцинома дојке је ЕР позитивно (1). Већина ЕР позитивних карцинома дојке је такође ПР позитивна. Тумори дојке који садрже рецепторе за естроген и / или прогестерон понекад се називају позитивним за хормонске рецепторе (ХР позитиван).

Карциноми дојке којима недостају естрогенски рецептори називају се негативни на естрогенске рецепторе (ЕР негативни). Ови тумори нису естроген осетљиви, што значи да не користе естроген за раст. Тумори дојке којима недостају прогестеронски рецептори називају се негативни на прогестеронске рецепторе (ПР или ПгР негативни). Тумори дојке којима недостају и естрогени и прогестеронски рецептори понекад се називају и негативни на хормонске рецепторе (ХР негативни).

Хормонску терапију карцинома дојке не треба мешати са хормонском терапијом менопаузе (МХТ) - лечењем само естрогеном или у комбинацији са прогестероном како би се олакшали симптоми менопаузе. Ове две врсте терапије дају супротне ефекте: хормонска терапија рака дојке блокира раст ХР позитивног карцинома дојке, док МХТ може стимулисати раст ХР позитивног карцинома дојке. Из тог разлога, када се жени која узима МХТ дијагностикује ХР позитиван рак дојке, од ње се обично тражи да заустави ту терапију.

Које врсте хормонске терапије се користе за рак дојке?

За лечење карцинома дојке осетљивог на хормоне користи се неколико стратегија:

Блокирање функције јајника: Пошто су јајници главни извор естрогена код жена у пременопаузи, ниво естрогена код ових жена може се смањити уклањањем или сузбијањем функције јајника. Блокирање функције јајника назива се аблација јајника.

Аблација јајника може се урадити хируршки у операцији уклањања јајника (која се назива оофоректомија) или лечењем зрачењем. Ова врста аблације јајника је обично трајна.

Алтернативно, функција јајника може се привремено сузбити лечењем лековима који се називају агонисти гонадотропин-ослобађајућег хормона (ГнРХ), који су познати и као агонисти лутеинизирајућег хормона који ослобађају хормон (ЛХ-РХ). Ови лекови ометају сигнале хипофизе који стимулишу јајнике да производе естроген.

Примери лекова за сузбијање јајника које је одобрила Америчка администрација за храну и лекове (ФДА) су госерелин (Золадек®) и леупролид (Лупрон®).

Блокирање производње естрогена: Лекови који се називају инхибиторима ароматазе користе се за блокирање активности ензима који се назива ароматаза, а који тело користи за стварање естрогена у јајницима и другим ткивима. Инхибитори ароматазе користе се првенствено код жена у постменопаузи, јер јајници код жена у пременопаузи производе превише ароматазе да би инхибитори могли ефикасно да их блокирају. Међутим, ови лекови се могу користити код жена у пременопаузи ако се дају заједно са леком који сузбија функцију јајника.

Примери инхибитора ароматазе које је одобрила ФДА су анастрозол (Аримидек®) и летрозол (Фемара®), који привремено инактивирају ароматазу, и ексеместан (Аромасин®), који трајно инактивира ароматазу.

Блокирање ефеката естрогена: Неколико врста лекова омета способност естрогена да стимулише раст ћелија карцинома дојке:

• Селективни модулатори естрогенских рецептора (СЕРМ) везују се за естрогенске рецепторе, спречавајући везивање естрогена. Примери СЕРМ-а које је одобрила ФДА за лечење рака дојке су тамоксифен (Нолвадек®) и торемифен (Фарестон®). Тамоксифен се користи више од 30 година за лечење рака дојке позитивног на хормонске рецепторе.

Будући да се СЕРМ-ови везују за естрогенске рецепторе, они потенцијално могу не само да блокирају активност естрогена (тј. Да служе као антагонисти естрогена), већ и да имитирају ефекте естрогена (тј. Да служе као агонисти естрогена). СЕРМ се могу понашати као антагонисти естрогена у неким ткивима и као агонисти естрогена у другим ткивима. На пример, тамоксифен блокира ефекте естрогена у ткиву дојке, али делује као естроген у материци и костима.

• Остали антиестрогени лекови, попут фулвестранта (Фаслодек®), делују на нешто другачији начин како би блокирали ефекте естрогена. Попут СЕРМ-а, фулвестрант се везује за естрогенски рецептор и функционише као антагонист естрогена. Међутим, за разлику од СЕРМ-а, фулвестрант нема ефекат агонистичких естрогена. То је чисти антиестроген. Поред тога, када се фулвестрант веже за рецептор естрогена, рецептор је циљано уништен.

Како се хормонска терапија користи за лечење рака дојке?

Постоје три главна начина на које се хормонска терапија користи за лечење хормонски осетљивог карцинома дојке:

Адјувантна терапија за рак дојке у раном стадијуму: Истраживање је показало да жене које примају најмање 5 година адјувантне терапије тамоксифеном након операције на раном стадијуму ЕР позитивног карцинома дојке смањиле су ризик од поновног настанка рака дојке, укључујући нови рак дојке у другој дојци и смрт у 15 година (2).

ФДА је одобрила Тамоксифен за помоћно хормонско лечење жена у пременопаузи и постменопаузи (и мушкараца) са ЕР позитивним раком дојке у раној фази, а инхибитори ароматазе анастрозол и летрозол су одобрени за ову употребу код жена у постменопаузи.

Трећи инхибитор ароматазе, ексеместан, одобрен је за помоћно лечење рака дојке у раној фази код жена у постменопаузи које су раније примале тамоксифен.

До недавно, већина жена које су примале помоћну хормонску терапију како би смањиле шансу за рецидив рака дојке узимале су тамоксифен сваки дан током 5 година. Међутим, увођењем новијих хормонских терапија, од којих су неке упоређиване са тамоксифеном у клиничким испитивањима, додатни приступи хормонској терапији постали су уобичајени (3-5). На пример, неке жене могу узимати инхибитор ароматазе сваки дан током 5 година, уместо тамоксифена. Остале жене могу добити додатни третман инхибитором ароматазе након 5 година тамоксифена. Коначно, неке жене могу прећи на инхибитор ароматазе након 2 или 3 године тамоксифена, укупно 5 или више година хормонске терапије. Истраживање је показало да за жене у постменопаузи које су лечене од рака дојке у раној фази,

Одлуке о врсти и трајању помоћне хормонске терапије морају се доносити на индивидуалној основи. Овај компликовани процес доношења одлука најбоље је спровести у разговору са онкологом, лекаром који се бави лечењем карцинома.

Лечење узнапредовалог или метастатског карцинома дојке: Одобрено је неколико врста хормонске терапије за лечење метастатског или рекурентног хормонски осетљивог карцинома дојке. Хормонска терапија је такође опција лечења ЕР позитивног карцинома дојке који се вратио у дојку, зид грудног коша или оближње лимфне чворове након третмана (који се назива и локорегионални рецидив).

Два СЕРМ-а су одобрена за лечење метастатског карцинома дојке, тамоксифена и торемифена. Антиестроген фулвестрант је одобрен за жене у постменопаузи са метастатским ЕР позитивним карциномом дојке који се проширио након лечења другим антиестрогенима (7). Такође се може користити код жена у пременопаузи које су имале аблацију јајника.

Инхибитори ароматазе анастрозол и летрозол се одобравају женама у постменопаузи као почетна терапија за метастатски или локално узнапредовали хормон осетљиви рак дојке (8, 9). Ова два лека, као и инхибитор ароматазе ексеместан, користе се за лечење жена у постменопаузи са узнапредовалим раком дојке чија се болест погоршала након лечења тамоксифеном (10).

Неке жене са узнапредовалим раком дојке лече се комбинацијом хормонске терапије и циљане терапије. На пример, лек за циљану терапију лапатиниб (Тикерб®) одобрен је за употребу у комбинацији са летрозолом за лечење метастатског карцинома дојке позитивног на хормонске рецепторе, ХЕР2-позитивног рака дојке код жена у постменопаузи којима је индикована хормонска терапија.

Друга циљана терапија, палбоциклиб (Ибранце®), добила је убрзано одобрење за употребу у комбинацији са летрозолом као почетном терапијом за лечење узнапредовалог ХЕР2-негативног карцинома дојке позитивних на хормонске рецепторе код жена у постменопаузи. Палбоциклиб инхибира две циклин зависне киназе (ЦДК4 и ЦДК6) за које се чини да промовишу раст ћелија рака дојке позитивних на хормонске рецепторе.

Такође је одобрено да се палбоциклиб користи у комбинацији са фулвестрантом за лечење жена са позитивним на хормонске рецепторе, ХЕР2-негативним узнапредовалим или метастатским раком дојке чији се рак погоршао након лечења другом хормонском терапијом.

Неоадјувантни третман рака дојке: Употреба хормонске терапије за лечење рака дојке пре операције (неоадјувантна терапија) проучавана је у клиничким испитивањима (11). Циљ неоадјувантне терапије је смањење величине тумора дојке како би се омогућила операција очувања дојке. Подаци из рандомизираних контролисаних испитивања показали су да неоадјувантна хормонска терапија - посебно инхибиторима ароматазе - може бити ефикасна у смањењу величине тумора дојке код жена у постменопаузи. Резултати код жена у пременопаузи су мање јасни јер је до сада спроведено само неколико малих испитивања која су обухватила релативно мали број жена у пременопаузи.

ФДА још није одобрила ниједну хормонску терапију за неоадјувантно лечење рака дојке.

Да ли се хормонска терапија може користити за спречавање рака дојке?

Да. Већина карцинома дојке је ЕР позитивна, а клиничка испитивања су тестирала да ли се хормонска терапија може користити за спречавање рака дојке код жена код којих постоји повећан ризик од развоја болести.

Велико рандомизирано клиничко испитивање спонзорисано од НЦИ, названо Триал оф Превентион оф Цанцер Превентион Триал (Откривање рака дојке) показало је да је тамоксифен, узиман током 5 година, смањио ризик од развоја инвазивног карцинома дојке за око 50% код жена у постменопаузи са повећаним ризиком (12). Дугорочно праћење другог рандомизираног испитивања, Међународне студије о интервенцији против рака дојке И, открило је да петогодишње лечење тамоксифеном смањује учесталост рака дојке за најмање 20 година (13). Касније велико рандомизирано испитивање, Студија о тамоксифену и ралоксифену, које је такође спонзорисао НЦИ, открило је да 5 година ралоксифена (СЕРМ) смањује ризик од рака дојке код таквих жена за око 38% (14).

Као резултат ових испитивања, ФДА је одобрила и тамоксифен и ралоксифен како би се смањио ризик од развоја рака дојке код жена са високим ризиком од болести. Тамоксифен је одобрен за ову употребу без обзира на статус менопаузе. Ралоксифен је одобрен за употребу само код жена у постменопаузи.

Такође је утврђено да два инхибитора ароматазе - ексеместан и анастразол - смањују ризик од рака дојке код жена у постменопаузи са повећаним ризиком од болести. После 3 године праћења у рандомизованом испитивању, жене које су узимале ексеместан имале су 65% мање шансе од оних које су узимале плацебо за развој рака дојке (15). После 7 година праћења у другом рандомизираном испитивању, жене које су узимале анастрозол биле су за 50% мање вероватноће да развију рак дојке од оних које су узимале плацебо (16). ФДА је одобрила и ексеместан и анастрозол за лечење жена са ЕР позитивним карциномом дојке. Иако се обе користе и за превенцију рака дојке, ниједна није посебно одобрена за ту индикацију.

Који су нежељени ефекти хормонске терапије?

Нежељени ефекти хормонске терапије у великој мери зависе од одређеног лека или врсте лечења (5). Предности и штете узимања хормонске терапије треба пажљиво одвагнути за сваку жену. Уобичајена стратегија замене која се користи за помоћну терапију, у којој пацијенти узимају тамоксифен 2 или 3 године, а затим инхибитор ароматазе 2 или 3 године, може донети најбољи однос користи и штете ове две врсте хормонске терапије (17) .

Напади врућине, ноћно знојење и сувоћа вагине су чести нежељени ефекти хормонске терапије. Хормонска терапија такође ремети менструални циклус код жена у пременопаузи.

У наставку су наведени ређи, али озбиљни нежељени ефекти лекова за хормонску терапију.

Тамокифен

• Ризик од настанка крвних угрушака, посебно у плућима и ногама (12)

• Мождани удар (17)

• Катаракта (18)

• Рак ендометријума и материце (17, 19)

• Губитак костију код жена у пременопаузи

• Промене расположења, депресија и губитак либида

• Код мушкараца: главобоља, мучнина, повраћање, осип на кожи, импотенција и смањени сексуални интерес

Ралоксифен

• Ризик од настанка крвних угрушака, посебно у плућима и ногама (12)

• Мождани удар у одређеним подгрупама (17)

Супресија јајника

• Губитак кости

• Промене расположења, депресија и губитак либида

Инхибитори ароматазе

• Ризик од срчаног удара, ангине, срчане инсуфицијенције и хиперхолестеролемије (20)

• Губитак кости

• Бол у зглобовима (21–24)

• Промене расположења и депресија

Фулвестрант

• Гастроинтестинални симптоми (25)

• Губитак снаге (24)

• Бол

Могу ли други лекови ометати хормонску терапију?

Одређени лекови, укључујући неколико често прописаних антидепресива (они у категорији која се назива селективни инхибитори поновног преузимања серотонина или ССРИ), инхибирају ензим зван ЦИП2Д6. Овај ензим игра пресудну улогу у употреби тамоксифена у телу, јер метаболизира или разграђује тамоксифен у молекуле или метаболите који су много активнији од самог тамоксифена.

Могућност да би ССРИ могли, инхибирањем ЦИП2Д6, успорити метаболизам тамоксифена и смањити његову ефикасност, забрињава с обзиром на то да чак једна четвртина пацијената са раком дојке има клиничку депресију и може се лечити ССРИ-има. Поред тога, ССРИ се понекад користе за лечење врућих бљесака изазваних хормонском терапијом.

Многи стручњаци предлажу да пацијенти који узимају антидепресиве заједно са тамоксифеном треба да разговарају са својим лекарима о могућностима лечења. На пример, лекари могу препоручити прелазак са ССРИ који је моћан инхибитор ЦИП2Д6, попут пароксетин хидрохлорида (Пакил®), на онај који је слабији инхибитор, попут сертралина (Золофт®), или који нема инхибиторну активност, као што су венлафаксин (Еффекор®) или циталопрам (Целека®). Или могу предложити да њихови пацијенти у постменопаузи узимају инхибитор ароматазе уместо тамоксифена.

Остали лекови који инхибирају ЦИП2Д6 укључују следеће:

• Кинидин, који се користи за лечење абнормалних срчаних ритмова

• Дифенхидрамин, који је антихистаминик

• Циметидин, који се користи за смањење желучане киселине

Људи којима је прописан тамоксифен треба да разговарају са лекарима о употреби свих других лекова.

Изабране референце

1. Кохлер БА, Схерман РЛ, Ховладер Н, ет ал. Годишњи извештај нацији о статусу рака, 1975–2011, који приказује учесталост подтипова рака дојке према раси / етничкој припадности, сиромаштву и држави. Часопис Националног института за рак 2015; 107 (6): дјв048. дои: 10.1093 / јнци / дјв048Излаз из одговорности.
2. Колаборативна група за ране дојке за рак дојке (ЕБЦТЦГ). Значај рецептора хормона рака дојке и других фактора за ефикасност адјувантног тамоксифена: мета-анализа на нивоу пацијента у рандомизованим испитивањима. Ланцет 2011; 378 (9793) 771–784. [ПубМед сажетак]
3. Унтцх М, Тхомссен Ц. Одлуке о клиничкој пракси у ендокриној терапији. Истраживање рака 2010; 28 Суппл 1: 4–13. [ПубМед сажетак]
4. Реган ММ, Невен П, Гиоббие-Хурдер А, ет ал. Процена летрозола и тамоксифена самих и у низу за жене у постменопаузи са раком дојке позитивним на рецепторе стероидних хормона: БИГ 1–98 рандомизирано клиничко испитивање са средњим праћењем од 8,1 године. Ланцет Онцологи 2011; 12 (12): 1101–1108. [ПубМед сажетак]
5. Бурстеин ХЈ, Григгс ЈЈ. Помоћна хормонска терапија за рак дојке у раној фази. Хируршке онколошке клинике Северне Америке 2010; 19 (3): 639–647. [ПубМед сажетак]
6. Сарадничка група истраживача раног рака дојке (ЕБЦТЦГ), Довсетт М, Форбес ЈФ, ет ал. Инхибитори ароматазе насупрот тамоксифену у раном раку дојке: мета-анализа на нивоу пацијента у рандомизираним испитивањима. Ланцет 2015; 386 (10001): 1341-1352. [ПубМед сажетак]
7. Ховелл А, Пиппен Ј, Елледге РМ, ет ал. Фулвестрант насупрот анастрозолу за лечење узнапредовалог карцинома дојке: проспективно планирана комбинована анализа преживљавања у два мултицентрична испитивања. Рак 2005; 104 (2): 236–239. [ПубМед сажетак]
8. Цузицк Ј, Сестак И, Баум М, ет ал. Ефекат анастрозола и тамоксифена као помоћног третмана за рак дојке у раној фази: 10-годишња анализа АТАЦ испитивања. Ланцет Онцологи 2010; 11 (12): 1135–1141. [ПубМед сажетак]
9. Моуридсен Х, Герсхановицх М, Сун И, ет ал. Студија ИИИ фазе летрозола насупрот тамоксифену као прве терапије напредног карцинома дојке код жена у постменопаузи: анализа преживљавања и ажурирање ефикасности Међународне групе за рак дојке летрозола. Јоурнал оф Цлиницал Онцологи 2003; 21 (11): 2101–2109. [ПубМед сажетак]
10. Маури Д, Павлидис Н, Полизос НП, Иоаннидис ЈП. Преживљавање са инхибиторима и инактиваторима ароматазе наспрам стандардне хормоналне терапије код узнапредовалог карцинома дојке: мета-анализа. Часопис Националног института за рак 2006; 98 (18): 1285–1291. [ПубМед сажетак]
11. Цхиа ИХ, Еллис МЈ, Ма ЦКС. Неоадјувантна ендокрина терапија код примарног карцинома дојке: индикације и употреба као истраживачки алат. Бритисх Јоурнал оф Цанцер 2010; 103 (6): 759–764. [ПубМед сажетак]
12. Вогел ВГ, Цостантино ЈП, Вицкерхам ДЛ, ет ал. Ефекти тамоксифена наспрам ралоксифена на ризик од развоја инвазивног карцинома дојке и других исхода болести: студија НСАБП о испитивању тамоксифена и ралоксифена (СТАР) П – 2. ЈАМА 2006; 295 (23): 2727–2741. [ПубМед сажетак]
13. Цузицк Ј, Сестак И, Цавтхорн С, ет ал. Тамоксифен за превенцију рака дојке: продужено дугорочно праћење суђења за превенцију рака дојке ИБИС-И. Ланцет Онцологи 2015; 16 (1): 67–75. [ПубМед сажетак]
14. Вогел ВГ, Цостантино ЈП, Вицкерхам ДЛ, ет ал. Ажурирање Националне студије о хируршком адјувантном дојку и цревима за испитивање Тамоксифена и ралоксифена (СТАР) П-2: Превенција рака дојке. Истраживање превенције рака 2010; 3 (6): 696-706. [ПубМед сажетак]
15. Госс ПЕ, Ингле ЈН, Алес-Мартинез ЈЕ и др. Екеместане за превенцију рака дојке код жена у постменопаузи. Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине 2011; 364 (25): 2381–2391. [ПубМед сажетак]
16. Цузицк Ј, Сестак И, Форбес ЈФ, ет ал. Анастрозол за превенцију рака дојке код високо ризичних жена у постменопаузи (ИБИС-ИИ): међународно, двоструко слепо, рандомизирано, плацебо контролисано испитивање. Ланцет 2014; 383 (9922): 1041-1048. [ПубМед сажетак]
17. Фисхер Б, Цостантино ЈП, Вицкерхам ДЛ, ет ал. Тамоксифен за превенцију рака дојке: извештај Националне студије П – 1 о хируршком адјувантном дојку и цревима. Часопис Националног института за рак 1998; 90 (18): 1371–1388. [ПубМед сажетак]
18. Горин МБ, Дан Р, Цостантино ЈП, ет ал. Дуготрајна употреба тамоксифен цитрата и потенцијална очна токсичност. Амерички часопис за офталмологију 1998; 125 (4): 493–501. [ПубМед сажетак]
19. Тамоксифен за рани рак дојке: преглед рандомизираних испитивања. Сарадничка група за ране дојке за рак дојке. Ланцет 1998; 351 (9114): 1451–1467. [ПубМед сажетак]
20. Амир Е, Серуга Б, Нираула С, Царлссон Л, Оцана А. Токсичност адјувантне ендокрине терапије код пацијената са постменопаузалним карциномом дојке: систематски преглед и метаанализа. Часопис Националног института за рак 2011; 103 (17): 1299–1309. [ПубМед сажетак]
21. Цоатес АС, Кесхавиах А, Тхурлиманн Б, ет ал. Пет година летрозола у поређењу са тамоксифеном као почетном помоћном терапијом за жене у постменопаузи са раним раком дојке који је реаговао на ендокрини систем: ажурирање студије БИГ 1–98. Јоурнал оф Цлиницал Онцологи 2007; 25 (5): 486–492. [ПубМед сажетак]
22. Аримидек, Тамокифен, Сам или у комбинацији (АТАЦ) Триалистс 'Гроуп. Ефекат анастрозола и тамоксифена као помоћног третмана за рак дојке у раној фази: 100-месечна анализа АТАЦ испитивања. Ланцет Онцологи 2008; 9 (1): 45–53. [ПубМед сажетак]
23. Цоомбес РЦ, Килбурн ЛС, Сновдон ЦФ, ет ал. Преживљавање и безбедност ексеместана наспрам тамоксифена након 2-3 године лечења тамоксифеном (Интергроуп Екеместане Студи): рандомизирано контролисано испитивање. Ланцет 2007; 369 (9561): 559–570. Ерратум у: Ланцет 2007; 369 (9565): 906. [ПубМед сажетак]
24. Боццардо Ф, Рубаготти А, Гуглиелмини П, ет ал. Прелазак на анастрозол у односу на наставак лечења тамоксифеном раног карцинома дојке. Ажурирани резултати италијанског испитивања Тамоксифена Анастрозол (ИТА). Анали онкологије 2006; 17 (Суппл 7): вии10 – вии14. [ПубМед сажетак]
25. Осборне ЦК, Пиппен Ј, Јонес СЕ, ет ал. Двоструко слепо, рандомизирано испитивање које упоређује ефикасност и подношљивост фулвестранта наспрам анастрозола код жена у постменопаузи са напредним раком дојке који напредује у претходној ендокриној терапији: резултати северноамеричког испитивања. Јоурнал оф Цлиницал Онцологи 2002; 20 (16): 3386–3395. [ПубМед сажетак]

Повезани ресурси

Рак дојке - верзија за пацијента

Превенција рака дојке (ПДК®)

Лечење рака дојке (ПДК®)

Лекови одобрени за рак дојке