Типы / груди / информационный бюллетень по гормональной терапии груди

Гормональная терапия рака груди

Что такое гормоны?

Гормоны - это вещества, которые действуют как химические посредники в организме. Они влияют на действия клеток и тканей в различных частях тела, часто достигая своих целей через кровоток.

Гормоны эстроген и прогестерон вырабатываются яичниками у женщин в пременопаузе и некоторыми другими тканями, включая жир и кожу, у женщин и мужчин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Эстроген способствует развитию и поддержанию женских половых признаков и росту длинных костей. Прогестерон играет важную роль в менструальном цикле и беременности.

Эстроген и прогестерон также способствуют развитию некоторых видов рака груди, которые называются гормоночувствительными (или гормонально зависимыми) раками груди. Клетки рака груди, чувствительные к гормонам, содержат белки, называемые рецепторами гормонов, которые активируются при связывании с ними гормонов. Активированные рецепторы вызывают изменения в экспрессии определенных генов, которые могут стимулировать рост клеток.

Что такое гормональная терапия?

Гормональная терапия (также называемая гормональной терапией, гормональной терапией или эндокринной терапией) замедляет или останавливает рост гормоночувствительных опухолей, блокируя способность организма вырабатывать гормоны или препятствуя влиянию гормонов на клетки рака груди. Опухоли, нечувствительные к гормонам, не имеют рецепторов гормонов и не реагируют на гормональную терапию.

Чтобы определить, содержат ли клетки рака груди рецепторы гормонов, врачи исследуют образцы опухолевой ткани, удаленные хирургическим путем. Если опухолевые клетки содержат рецепторы эстрогена, рак называется положительным по рецепторам эстрогена (ER-положительным), чувствительным к эстрогену или чувствительным к эстрогену. Аналогичным образом, если опухолевые клетки содержат рецепторы прогестерона, рак называется положительным по рецепторам прогестерона (положительным по PR или PgR). Примерно 80% случаев рака груди являются ER-положительными (1). Большинство ER-положительных опухолей молочной железы также являются PR-положительными. Опухоли груди, содержащие рецепторы эстрогена и / или прогестерона, иногда называют положительными по рецепторам гормонов (HR-положительными).

Рак груди, в котором отсутствуют рецепторы эстрогена, называется отрицательным по рецепторам эстрогена (ER-отрицательным). Эти опухоли нечувствительны к эстрогену, что означает, что они не используют эстроген для роста. Опухоли груди, в которых отсутствуют рецепторы прогестерона, называются отрицательными по рецепторам прогестерона (PR или PgR-отрицательными). Опухоли груди, в которых отсутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона, иногда называют отрицательными по рецепторам гормонов (HR-отрицательными).

Гормональную терапию рака груди не следует путать с гормональной терапией в период менопаузы (МГТ) - лечением только эстрогеном или в комбинации с прогестероном для облегчения симптомов менопаузы. Эти два типа терапии дают противоположные эффекты: гормональная терапия рака груди блокирует рост HR-положительного рака груди, тогда как MHT может стимулировать рост HR-положительного рака груди. По этой причине, когда у женщины, принимающей МГТ, диагностируют HR-положительный рак груди, ее обычно просят прекратить эту терапию.

Какие виды гормональной терапии используются при раке груди?

Для лечения гормоночувствительного рака груди используются несколько стратегий:

Блокирование функции яичников: поскольку яичники являются основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе, уровень эстрогена у этих женщин может быть снижен путем устранения или подавления функции яичников. Блокирование функции яичников называется аблацией яичников.

Абляция яичников может быть сделана хирургическим путем во время операции по удалению яичников (так называемая овариэктомия) или путем лучевой терапии. Этот тип удаления яичников обычно постоянный.

В качестве альтернативы, функция яичников может быть временно подавлена ​​путем лечения препаратами, называемыми агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), которые также известны как агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LH-RH). Эти лекарства мешают сигналам гипофиза, которые стимулируют выработку эстрогена яичниками.

Примерами препаратов для подавления яичников, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), являются гозерелин (Золадекс®) и лейпролид (Лупрон®).

Блокирование выработки эстрогена: препараты, называемые ингибиторами ароматазы, используются для блокирования активности фермента, называемого ароматазой, который организм использует для выработки эстрогена в яичниках и других тканях. Ингибиторы ароматазы используются в основном у женщин в постменопаузе, потому что яичники у женщин в пременопаузе производят слишком много ароматазы, чтобы ингибиторы могли эффективно ее блокировать. Однако эти препараты можно использовать у женщин в пременопаузе, если они вводятся вместе с препаратом, подавляющим функцию яичников.

Примерами ингибиторов ароматазы, одобренных FDA, являются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®), оба из которых временно инактивируют ароматазу, и экземестан (Аромазин®), который навсегда инактивирует ароматазу.

Блокирование действия эстрогена: несколько типов лекарств влияют на способность эстрогена стимулировать рост клеток рака груди:

• Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) связываются с рецепторами эстрогена, предотвращая связывание эстрогена. Примерами SERM, одобренных FDA для лечения рака груди, являются тамоксифен (Нолвадекс®) и торемифен (Фарестон®). Тамоксифен используется более 30 лет для лечения рака груди, положительного по рецепторам гормонов.

Поскольку SERM связываются с рецепторами эстрогена, они потенциально могут не только блокировать активность эстрогена (т. Е. Служить антагонистами эстрогена), но также имитировать эффекты эстрогена (т. Е. Служить агонистами эстрогена). SERM могут вести себя как антагонисты эстрогена в некоторых тканях и как агонисты эстрогена в других тканях. Например, тамоксифен блокирует действие эстрогена в ткани груди, но действует как эстроген в матке и костях.

• Другие антиэстрогенные препараты, такие как фулвестрант (Faslodex®), действуют несколько иначе, чтобы блокировать эффекты эстрогена. Как и SERM, фулвестрант связывается с рецептором эстрогена и действует как антагонист эстрогена. Однако, в отличие от SERM, фулвестрант не имеет эффекта агониста эстрогена. Это чистый антиэстроген. Кроме того, когда фулвестрант связывается с рецептором эстрогена, рецептор разрушается.

Как гормональная терапия используется для лечения рака груди?

Гормональная терапия используется для лечения гормоночувствительного рака груди тремя основными способами:

Адъювантная терапия при раке молочной железы на ранней стадии: исследования показали, что у женщин, получающих не менее 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном после операции по поводу рака молочной железы на ранней стадии ER-положительный, снижен риск рецидива рака молочной железы, включая новый рак молочной железы. в другой груди и смерть в 15 лет (2).

Тамоксифен одобрен FDA для адъювантного гормонального лечения женщин в пременопаузе и постменопаузе (и мужчин) с ER-положительным раком груди на ранней стадии, а ингибиторы ароматазы анастрозол и летрозол одобрены для этого применения у женщин в постменопаузе.

Третий ингибитор ароматазы, экземестан, одобрен для адъювантного лечения рака груди на ранней стадии у женщин в постменопаузе, которые ранее получали тамоксифен.

До недавнего времени большинство женщин, получавших адъювантную гормональную терапию для снижения вероятности рецидива рака груди, принимали тамоксифен каждый день в течение 5 лет. Однако с появлением новых методов гормональной терапии, некоторые из которых сравнивали с тамоксифеном в клинических испытаниях, стали обычным делом дополнительные подходы к гормональной терапии (3–5). Например, некоторые женщины могут принимать ингибитор ароматазы каждый день в течение 5 лет вместо тамоксифена. Другие женщины могут получить дополнительное лечение ингибитором ароматазы после 5 лет приема тамоксифена. Наконец, некоторые женщины могут перейти на ингибитор ароматазы после 2 или 3 лет приема тамоксифена, что в общей сложности составляет 5 или более лет гормональной терапии. Исследования показали, что у женщин в постменопаузе, которые лечились от рака груди на ранней стадии,

Решение о типе и продолжительности адъювантной гормональной терапии должно приниматься индивидуально. Этот сложный процесс принятия решений лучше всего проводить, поговорив с онкологом, врачом, специализирующимся на лечении рака.

Лечение распространенного или метастатического рака груди. Для лечения метастатического или рецидивирующего гормоночувствительного рака груди одобрено несколько типов гормональной терапии. Гормональная терапия также является вариантом лечения ER-положительного рака молочной железы, который вернулся в грудь, грудную стенку или близлежащие лимфатические узлы после лечения (также называемый локорегиональным рецидивом).

Для лечения метастатического рака груди одобрены два SERM, тамоксифен и торемифен. Антиэстроген фулвестрант одобрен для женщин в постменопаузе с метастатическим ER-положительным раком молочной железы, который распространился после лечения другими антиэстрогенами (7). Его также можно использовать у женщин в пременопаузе, у которых была удалена яичники.

Ингибиторы ароматазы анастрозол и летрозол одобрены для назначения женщинам в постменопаузе в качестве начальной терапии метастатического или местно-распространенного гормоночувствительного рака молочной железы (8, 9). Эти два препарата, а также ингибитор ароматазы экземестан используются для лечения женщин в постменопаузе с распространенным раком груди, заболевание которых ухудшилось после лечения тамоксифеном (10).

Некоторых женщин с запущенным раком груди лечат комбинацией гормональной терапии и таргетной терапии. Например, лекарственный препарат для таргетной терапии лапатиниб (Tykerb®) одобрен для использования в комбинации с летрозолом для лечения гормонально-рецепторно-положительного, HER2-положительного метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которым показана гормональная терапия.

Другая таргетная терапия, палбоциклиб (Ибранс®), получила ускоренное разрешение на использование в комбинации с летрозолом в качестве начальной терапии для лечения гормонально-рецептор-положительного, HER2-отрицательного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Палбоциклиб ингибирует две циклин-зависимые киназы (CDK4 и CDK6), которые, по-видимому, способствуют росту клеток рака молочной железы, положительных по рецептору гормона.

Палбоциклиб также одобрен для использования в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин с гормонально-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком груди, у которых рак груди ухудшился после лечения другой гормональной терапией.

Неоадъювантное лечение рака груди: использование гормональной терапии для лечения рака груди до операции (неоадъювантная терапия) изучается в клинических испытаниях (11). Целью неоадъювантной терапии является уменьшение размера опухоли груди, чтобы сделать возможным операцию по сохранению груди. Данные рандомизированных контролируемых исследований показали, что неоадъювантная гормональная терапия, в частности ингибиторами ароматазы, может быть эффективной в уменьшении размера опухолей груди у женщин в постменопаузе. Результаты у женщин в пременопаузе менее очевидны, поскольку до сих пор было проведено лишь несколько небольших испытаний с участием относительно небольшого числа женщин в пременопаузе.

FDA еще не одобрило гормональную терапию для неоадъювантного лечения рака груди.

Можно ли использовать гормональную терапию для предотвращения рака груди?

Да. Большинство случаев рака груди являются ER-положительными, и в ходе клинических испытаний было проверено, можно ли использовать гормональную терапию для предотвращения рака груди у женщин с повышенным риском развития этого заболевания.

Крупное рандомизированное клиническое исследование, спонсируемое NCI, под названием «Исследование по профилактике рака молочной железы» показало, что прием тамоксифена в течение 5 лет снижает риск развития инвазивного рака молочной железы примерно на 50% у женщин в постменопаузе, относящихся к группе повышенного риска (12). Долгосрочное наблюдение в рамках другого рандомизированного исследования, Международного исследования рака груди I, показало, что 5-летнее лечение тамоксифеном снижает частоту рака груди как минимум на 20 лет (13). Последующее крупное рандомизированное исследование, Исследование тамоксифена и ралоксифена, которое также спонсировалось NCI, показало, что 5-летний прием ралоксифена (SERM) снижает риск рака груди у таких женщин примерно на 38% (14).

В результате этих испытаний и тамоксифен, и ралоксифен были одобрены FDA для снижения риска развития рака груди у женщин с высоким риском заболевания. Тамоксифен одобрен для этого использования независимо от статуса менопаузы. Ралоксифен разрешен к применению только у женщин в постменопаузе.

Было обнаружено, что два ингибитора ароматазы - экземестан и анастразол - снижают риск рака груди у женщин в постменопаузе с повышенным риском заболевания. После 3 лет наблюдения в рандомизированном исследовании вероятность развития рака груди у женщин, принимавших экземестан, была на 65% ниже, чем у женщин, принимавших плацебо (15). После 7 лет наблюдения в другом рандомизированном исследовании вероятность развития рака груди у женщин, принимавших анастрозол, была на 50% ниже, чем у женщин, принимавших плацебо (16). Экземестан и анастрозол одобрены FDA для лечения женщин с ER-положительным раком молочной железы. Хотя оба они также используются для профилактики рака груди, ни один из них не одобрен специально для этого показания.

Каковы побочные эффекты гормональной терапии?

Побочные эффекты гормональной терапии во многом зависят от конкретного препарата или типа лечения (5). Польза и вред гормональной терапии следует тщательно взвесить для каждой женщины. Обычная стратегия переключения, используемая для адъювантной терапии, при которой пациенты принимают тамоксифен в течение 2 или 3 лет, а затем ингибитор ароматазы в течение 2 или 3 лет, может дать наилучший баланс пользы и вреда этих двух типов гормональной терапии (17). .

Приливы жара, ночная потливость и сухость влагалища - частые побочные эффекты гормональной терапии. Гормональная терапия также нарушает менструальный цикл у женщин в пременопаузе.

Ниже перечислены менее распространенные, но серьезные побочные эффекты препаратов гормональной терапии.

Тамоксифен

• Риск образования тромбов, особенно в легких и ногах (12)

• Инсульт (17)

• Катаракта (18)

• Рак эндометрия и матки (17, 19)

• Потеря костной массы у женщин в пременопаузе

• Перепады настроения, депрессия и потеря либидо

• У мужчин: головные боли, тошнота, рвота, кожная сыпь, импотенция и снижение сексуального интереса.

Ралоксифен

• Риск образования тромбов, особенно в легких и ногах (12)

• Инсульт в определенных подгруппах (17)

Подавление яичников

• Потеря костной массы

• Перепады настроения, депрессия и потеря либидо

Ингибиторы ароматазы

• Риск сердечного приступа, стенокардии, сердечной недостаточности и гиперхолестеринемии (20)

• Потеря костной массы

• Боль в суставах (21–24)

• Перепады настроения и депрессия

Фулвестрант

• Желудочно-кишечные симптомы (25)

• Потеря силы (24)

• Боль

Могут ли другие препараты мешать гормональной терапии?

Некоторые лекарства, в том числе несколько обычно назначаемых антидепрессантов (те, что относятся к категории селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или СИОЗС), ингибируют фермент CYP2D6. Этот фермент играет решающую роль в использовании тамоксифена организмом, поскольку он метаболизирует или расщепляет тамоксифен на молекулы или метаболиты, которые намного более активны, чем сам тамоксифен.

Возможность того, что СИОЗС могут, ингибируя CYP2D6, замедлять метаболизм тамоксифена и снижать его эффективность, вызывает озабоченность, учитывая, что до четверти пациентов с раком груди испытывают клиническую депрессию и могут лечиться СИОЗС. Кроме того, СИОЗС иногда используются для лечения приливов, вызванных гормональной терапией.

Многие эксперты предлагают пациентам, принимающим антидепрессанты вместе с тамоксифеном, обсудить варианты лечения со своими врачами. Например, врачи могут порекомендовать переключиться с СИОЗС, который является мощным ингибитором CYP2D6, таким как пароксетина гидрохлорид (Паксил®), на более слабый ингибитор, такой как сертралин (Золофт®), или который не обладает ингибирующей активностью. такие как венлафаксин (Effexor®) или циталопрам (Celexa®). Или они могут предложить своим пациентам в постменопаузе принимать ингибитор ароматазы вместо тамоксифена.

Другие лекарства, ингибирующие CYP2D6, включают следующее:

• Хинидин, который используется для лечения нарушений сердечного ритма.

• Дифенгидрамин, который является антигистаминным средством

• Циметидин, который используется для снижения кислотности желудка

Люди, которым прописан тамоксифен, должны обсудить с врачом использование всех других лекарств.

Избранные ссылки

1. Колер Б.А., Шерман Р.Л., Ховладер Н. и др. Ежегодный отчет для нации о статусе рака, 1975–2011 гг., С указанием заболеваемости подтипами рака груди по расе / этнической принадлежности, бедности и государству. Журнал Национального института рака, 2015 г .; 107 (6): djv048. doi: 10.1093 / jnci / djv048 Выйти из заявления об отказе от ответственности.
2. Совместная группа исследователей раннего рака груди (EBCTCG). Актуальность рецепторов гормонов рака груди и других факторов для эффективности адъювантного тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 2011; 378 (9793) 771–784. [Аннотация PubMed]
3. Untch M, Thomssen C. Решения в клинической практике в эндокринной терапии. Cancer Investigation 2010; 28 Дополнение 1: 4–13. [Аннотация PubMed]
4. Реган М.М., Невен П., Джобби-Хердер А. и др. Оценка приема летрозола и тамоксифена отдельно и последовательно для женщин в постменопаузе с положительным по рецепторам стероидным гормоном раком груди: рандомизированное клиническое исследование BIG 1–98 при медиане наблюдения 8,1 года. Lancet Oncology 2011; 12 (12): 1101–1108. [Аннотация PubMed]
5. Бурштейн HJ, Григгс JJ. Адъювантная гормональная терапия при раке груди на ранней стадии. Клиники хирургической онкологии Северной Америки 2010; 19 (3): 639–647. [Аннотация PubMed]
6. Совместная группа исследователей раннего рака груди (EBCTCG), Dowsett M, Forbes JF, et al. Ингибиторы ароматазы в сравнении с тамоксифеном при раннем раке груди: метаанализ рандомизированных исследований на уровне пациентов. Ланцет 2015; 386 (10001): 1341-1352. [Аннотация PubMed]
7. Хауэлл А., Пиппен Дж., Элледж Р.М. и др. Сравнение фулвестранта и анастрозола для лечения прогрессирующей карциномы молочной железы: проспективно запланированный комбинированный анализ выживаемости двух многоцентровых исследований. Cancer 2005; 104 (2): 236–239. [Аннотация PubMed]
8. Кузик Дж., Сестак И., Баум М. и др. Эффект анастрозола и тамоксифена в качестве адъювантного лечения рака груди на ранней стадии: 10-летний анализ исследования ATAC. Lancet Oncology 2010; 11 (12): 1135–1141. [Аннотация PubMed]
9. Муридсен Х., Гершанович М., Сунь Й. и др. Фаза III исследования летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при распространенном раке молочной железы у женщин в постменопаузе: анализ выживаемости и обновление эффективности от Международной группы по лечению рака молочной железы летрозола. Журнал клинической онкологии 2003; 21 (11): 2101–2109. [Аннотация PubMed]
10. Маури Д., Павлидис Н., Полизос Н. П., Иоаннидис Дж. П. Выживание с ингибиторами и инактиваторами ароматазы по сравнению со стандартной гормональной терапией при распространенном раке груди: метаанализ. Журнал Национального института рака, 2006 г .; 98 (18): 1285–1291. [Аннотация PubMed]
11. Чиа Й., Эллис MJ, Ма CX. Неоадъювантная эндокринная терапия при первичном раке молочной железы: показания и использование в качестве инструмента исследования. Британский журнал рака 2010; 103 (6): 759–764. [Аннотация PubMed]
12. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Влияние тамоксифена по сравнению с ралоксифеном на риск развития инвазивного рака груди и других исходов заболеваний: исследование NSABP тамоксифена и ралоксифена (STAR) P-2. JAMA 2006; 295 (23): 2727–2741. [Аннотация PubMed]
13. Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S и др. Тамоксифен для профилактики рака молочной железы: расширенное долгосрочное наблюдение за исследованием профилактики рака молочной железы IBIS-I. Lancet Oncology 2015; 16 (1): 67-75. [Аннотация PubMed]
14. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Обновление Национального проекта по изучению хирургического адъюванта молочной железы и кишечника Тамоксифена и ралоксифена (STAR). Испытание P-2: Предотвращение рака груди. Исследование профилактики рака 2010 г .; 3 (6): 696-706. [Аннотация PubMed]
15. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martinez JE и др. Экземестан для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе. Медицинский журнал Новой Англии, 2011 г .; 364 (25): 2381–2391. [Аннотация PubMed]
16. Кузик Дж., Сестак И., Форбс Дж. Ф. и др. Анастрозол для профилактики рака груди у женщин в постменопаузе высокого риска (IBIS-II): международное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2014; 383 (9922): 1041-1048. [Аннотация PubMed]
17. Фишер Б., Костантино Дж. П., Викерхэм Д. Л. и др. Тамоксифен для профилактики рака груди: отчет об исследовании P-1 Национального проекта хирургического адъюванта груди и кишечника. Журнал Национального института рака 1998 г .; 90 (18): 1371–1388. [Аннотация PubMed]
18. Горин МБ, Дэй Р., Костантино Дж. П. и др. Долгосрочное использование цитрата тамоксифена и потенциальная глазная токсичность. Американский журнал офтальмологии 1998 г .; 125 (4): 493–501. [Аннотация PubMed]
19. Тамоксифен для лечения рака груди на ранних стадиях: обзор рандомизированных исследований. Совместная группа исследователей раннего рака груди. Lancet 1998; 351 (9114): 1451–1467. [Аннотация PubMed]
20. Амир Э., Серуга Б., Нираула С., Карлссон Л., Оканья А. Токсичность адъювантной эндокринной терапии у пациентов с раком молочной железы в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ. Журнал Национального института рака 2011 г .; 103 (17): 1299–1309. [Аннотация PubMed]
21. Коутс А.С., Кешавиа А., Турлиманн Б. и др. Пять лет летрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве начальной адъювантной терапии для женщин в постменопаузе с эндокринно-чувствительным раком груди на ранней стадии: обновление исследования BIG 1–98. Журнал клинической онкологии 2007; 25 (5): 486–492. [Аннотация PubMed]
22. Группа исследователей аримидекса, тамоксифена, одного или в комбинации (ATAC). Эффект анастрозола и тамоксифена в качестве адъювантного лечения рака груди на ранней стадии: 100-месячный анализ исследования ATAC. Lancet Oncology 2008; 9 (1): 45–53. [Аннотация PubMed]
23. Кумбс Р.К., Килберн Л.С., Сноудон К.Ф. и др. Выживаемость и безопасность экземестана по сравнению с тамоксифеном после 2–3 лет лечения тамоксифеном (межгрупповое исследование экземестана): рандомизированное контролируемое исследование. Lancet 2007; 369 (9561): 559–570. Ошибка в: Lancet 2007; 369 (9565): 906. [Аннотация PubMed]
24. Боккардо Ф., Рубаготти А., Гульельмини П. и др. Переход на анастрозол по сравнению с продолжением лечения тамоксифеном на ранних стадиях рака груди. Обновленные результаты итальянского исследования тамоксифена анастрозола (ITA). Анналы онкологии 2006; 17 (Дополнение 7): vii10 – vii14. [Аннотация PubMed]
25. Осборн К.К., Пиппен Дж., Джонс С.Е. и др. Двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность и переносимость фулвестранта и анастрозола у женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком молочной железы, прогрессирующим при предшествующей эндокринной терапии: результаты североамериканского исследования. Журнал клинической онкологии 2002; 20 (16): 3386–3395. [Аннотация PubMed]

Связанные ресурсы

Рак груди - версия для пациента

Профилактика рака груди (®)

Лечение рака груди (®)

Лекарства, одобренные для лечения рака груди