סוגים / ערמונית / ערמונית-טיפול הורמונלי-גיליון עובדות
תוכן
טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית
מהם הורמוני מין גברים?
הורמונים הם חומרים המיוצרים על ידי בלוטות בגוף המתפקדים כאותות כימיים. הם משפיעים על פעולות התאים והרקמות במקומות שונים בגוף, ולעתים קרובות מגיעים למטרותיהם באמצעות נסיעה בזרם הדם.
אנדרוגנים (הורמוני מין גברים) הם סוג של הורמונים השולטים בפיתוח ותחזוקת המאפיינים הגבריים. טסטוסטרון ודיהידרוטסטוסטרון (DHT) הם האנדרוגנים הנפוצים ביותר בקרב גברים. כמעט כל הטסטוסטרון מיוצר באשכים; כמות קטנה מיוצרת על ידי בלוטות יותרת הכליה. בנוסף, חלק מתאי סרטן הערמונית רוכשים את היכולת ליצור טסטוסטרון מכולסטרול (1).
כיצד הורמונים מגרים את הצמיחה של סרטן הערמונית?
אנדרוגנים נדרשים לצמיחה ולתפקוד תקין של הערמונית, בלוטה במערכת הרבייה הגברית המסייעת לייצור זרע. אנדרוגנים נחוצים גם כדי לצמוח סרטן הערמונית. אנדרוגנים מקדמים צמיחה של תאי ערמונית תקינים וסרטניים על ידי קשירה לקולטן האנדרוגן והפעלתו, חלבון המתבטא בתאי ערמונית (2). לאחר הפעלתו, קולטן האנדרוגן ממריץ את הביטוי של גנים ספציפיים הגורמים לצמיחת תאי הערמונית (3).
בשלב מוקדם של התפתחותם, סרטן הערמונית זקוק לרמות גבוהות יחסית של אנדרוגנים כדי לגדול. סרטן ערמונית כזה נקרא רגיש לסירוס, תלוי באנדרוגן או רגיש לאנדרוגן מכיוון שטיפולים המפחיתים את רמות האנדרוגן או חוסמים את פעילות האנדרוגן יכולים לעכב את צמיחתם.
סרטן הערמונית המטופל בתרופות או ניתוחים החוסמים אנדרוגנים הופכים בסופו של דבר לעמידים בסירוס (או סירוס), מה שאומר שהם יכולים להמשיך ולצמוח גם כאשר רמות האנדרוגן בגוף נמוכות או בלתי ניתנות לזיהוי. בעבר גידולים אלו נקראו גם עמידים להורמונים, בלתי תלויים באנדרוגן, או עקשנים להורמונים; עם זאת, לעתים רחוקות משתמשים במונחים אלה כעת מכיוון שגידולים שהפכו עמידים לסירוס עשויים להגיב לאחת או יותר מהתרופות החדשות יותר נגד אנדרוגן.
באילו סוגים של טיפול הורמונלי משתמשים בסרטן הערמונית?
טיפול הורמונלי לסרטן הערמונית יכול לחסום את הייצור או השימוש באנדרוגנים (4). טיפולים זמינים כיום יכולים לעשות זאת בכמה דרכים:
- הפחתת ייצור אנדרוגן על ידי האשכים
- חסימת פעולת אנדרוגנים בכל הגוף
- חסום ייצור אנדרוגן (סינתזה) בכל הגוף
טיפולים המפחיתים את ייצור האנדרוגן על ידי האשכים הם טיפולי ההורמונים הנפוצים ביותר לסרטן הערמונית והסוג הראשון של טיפול הורמונלי שרוב הגברים הסובלים מסרטן הערמונית מקבלים. צורה זו של טיפול הורמונלי (המכונה גם טיפול בחסר אנדרוגן, או ADT) כולל:
- כריתת רחם, הליך כירורגי להסרת אשך אחד או שניהם. הסרת האשכים יכולה להפחית את רמת הטסטוסטרון בדם ב -90 עד 95% (5). סוג זה של טיפול, הנקרא סירוס כירורגי, הוא קבוע ובלתי הפיך. סוג של כריתת אורקציה הנקרא orchiectomy subcapsular מסיר רק את הרקמה באשכים המייצרת אנדרוגנים, ולא את כל האשך.
- תרופות הנקראות אגוניסטים הורמון משחרר הורמונים (LHRH), המונעות הפרשת הורמון הנקרא הורמון לוטניזציה. אגוניסטים LHRH, המכונים לעיתים אנלוגים LHRH, הם חלבונים סינתטיים הדומים מבנית ל- LHRH ונקשרים לקולטן LHRH בבלוטת יותרת המוח. (LHRH ידוע גם בשם הורמון משחרר גונדוטרופין או GnRH, ולכן אגוניסטים LHRH נקראים גם אגוניסטים GnRH).
בדרך כלל, כאשר רמות האנדרוגן בגוף נמוכות, LHRH מגרה את בלוטת יותרת המוח לייצר הורמון לוטניזציה, אשר בתורו מגרה את האשכים לייצר אנדרוגנים. אגוניסטים של LHRH, כמו ה- LHRH של הגוף עצמו, מגרים בתחילה ייצור הורמון לוטניזציה. עם זאת, המשך הנוכחות של רמות גבוהות של אגוניסטים LHRH גורם למעשה לבלוטת יותרת המוח להפסיק לייצר הורמון לוטניזציה, וכתוצאה מכך האשכים אינם מגורה לייצר אנדרוגנים.
טיפול באגוניסט LHRH נקרא סירוס רפואי או סירוס כימי מכיוון שהוא משתמש בסמים כדי להשיג את אותו הדבר כמו סירוס כירורגי (orchiechtomy). אך, בניגוד לארכיטקטומיה, ההשפעות של תרופות אלו על ייצור אנדרוגן הפיכות. לאחר הפסקת הטיפול, בדרך כלל מתחדש ייצור האנדרוגן.
אגוניסטים LHRH ניתנים בזריקה או מושתלים מתחת לעור. ארבעה אגוניסטים של LHRH מאושרים לטיפול בסרטן הערמונית בארצות הברית: ליופרוליד, גוסרלין, טריפטורלין והיסטרלין.
כאשר חולים מקבלים אגוניסט LHRH בפעם הראשונה, הם עלולים לחוות תופעה הנקראת "התלקחות טסטוסטרון". עלייה זמנית זו ברמת הטסטוסטרון מתרחשת מכיוון שאגוניסטים LHRH גורמים לזמן קצר לבלוטת יותרת המוח להפריש הורמון לוטניזציה נוסף לפני שהוא חוסם את שחרורו. ההתלקחות עשויה להחמיר את הסימפטומים הקליניים (למשל, כאבי עצמות, חסימת יציאת השופכה או שלפוחית השתן ודחיסת חוט השדרה), מה שעלול להוות בעיה מסוימת אצל גברים עם סרטן ערמונית מתקדם. בדרך כלל נוגד את העלייה בטסטוסטרון על ידי מתן טיפול הורמונלי מסוג אחר הנקרא טיפול נגד אנדרוגן יחד עם אגוניסט LHRH במשך השבועות הראשונים לטיפול.
- תרופות הנקראות אנטגוניסטים LHRH, שהן צורה נוספת של סירוס רפואי. אנטגוניסטים LHRH (נקראים גם אנטגוניסטים GnRH) מונעים את קשירת LHRH לקולטנים שלה בבלוטת יותרת המוח. זה מונע הפרשת הורמון לוטניזציה, אשר מונע את האשכים לייצר אנדרוגנים. שלא כמו אגוניסטים של LHRH, אנטגוניסטים של LHRH אינם גורמים להתלקחות טסטוסטרון.
אנטגוניסט LHRH אחד, degarelix, מאושר כיום לטיפול בסרטן ערמונית מתקדם בארצות הברית. זה ניתן בהזרקה.
- אסטרוגנים (הורמונים המקדמים מאפייני מין נשיים). למרות שאסטרוגנים מסוגלים לעכב את ייצור האנדרוגן על ידי האשכים, הם משמשים כיום רק לעיתים רחוקות לטיפול בסרטן הערמונית בגלל תופעות הלוואי שלהם.
טיפולים החוסמים את פעולת האנדרוגנים בגוף (נקראים גם טיפולים נגד אנדרוגן) משמשים בדרך כלל כאשר ADT מפסיק לעבוד. טיפולים כאלה כוללים:
- חוסמי קולטן אנדרוגן (נקראים גם אנטגוניסטים של קולטן אנדרוגן), שהם תרופות המתחרות באנדרוגנים על הקשר לקולטן האנדרוגן. על ידי התמודדות על קשירה לקולטן האנדרוגן, טיפולים אלה מפחיתים את יכולתם של אנדרוגנים לקדם את צמיחת תאי סרטן הערמונית.
מכיוון שחוסמי קולטן אנדרוגן אינם חוסמים את ייצור האנדרוגן, הם משמשים לעיתים רחוקות בכוחות עצמם לטיפול בסרטן הערמונית. במקום זאת, הם משמשים בשילוב עם ADT (או orchieectomy או אגוניסט LHRH). שימוש בחוסם קולטן אנדרוגן בשילוב עם orchiectomy או אגוניסט LHRH נקרא חסימת אנדרוגן משולבת, חסימת אנדרוגן מלאה, או חסימת אנדרוגן מוחלטת.
חוסמי קולטן לאנדרוגן המאושרים בארצות הברית לטיפול בסרטן הערמונית כוללים פלוטמיד, אנזלוטמיד, אפאלוטאמיד, ביקלוטאמיד ונילוטמיד. הם ניתנים כגלולות לבליעה.
טיפולים החוסמים את ייצור האנדרוגנים בכל הגוף כוללים:
- מעכבי סינתזת אנדרוגן, שהם תרופות המונעות ייצור אנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה ותאי סרטן הערמונית עצמם, כמו גם על ידי האשכים. סירוס רפואי ולא כירורגי מונע מבלוטות יותרת הכליה ותאי סרטן הערמונית לייצר אנדרוגנים. למרות שכמויות האנדרוגנים שמייצרים תאים אלו הם קטנים, הם יכולים להספיק לתמיכה בצמיחתם של כמה סוגי סרטן הערמונית.
מעכבי סינתזת אנדרוגן יכולים להוריד את רמות הטסטוסטרון בגוף הגבר במידה רבה יותר מכל טיפול ידוע אחר. תרופות אלו חוסמות את ייצור הטסטוסטרון על ידי עיכוב אנזים הנקרא CYP17. אנזים זה, שנמצא ברקמות האשכים, האדרנל והערמונית, נחוץ לגוף לייצר טסטוסטרון מכולסטרול.
שלושה מעכבי סינתזת אנדרוגן מאושרים בארצות הברית: אבירטרון אצטט, קטוקונזול ואמינוגלוטתימיד. כולם ניתנים כגלולות לבליעה.
אבירטרון אצטט מאושר בשילוב עם פרדניזון לטיפול בסרטן ערמונית גרורתי בסיכון גבוה לסירוס וסרטן ערמונית גרורתי העמיד בפני סירוס. לפני אישורם של אבירטרון ואנזאלוטאמיד, שתי תרופות שאושרו לאינדיקציות שאינן סרטן הערמונית - קטוקונזול ואמינוגלוטתימיד - שימשו לעיתים מחוץ לתווית כטיפולים בשורה השנייה לסרטן הערמונית העמיד לסירוס.
כיצד משתמשים בטיפול הורמונלי לטיפול בסרטן הערמונית?
ניתן להשתמש בטיפול הורמונלי בכמה דרכים לטיפול בסרטן הערמונית, כולל:
סרטן הערמונית בשלב מוקדם עם סיכון בינוני או גבוה להישנות. גברים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם עם סיכון בינוני או גבוה להישנות מקבלים לעיתים קרובות טיפול הורמונלי לפני, במהלך ו / או לאחר הקרנות, או שהם עשויים לקבל טיפול הורמונלי לאחר כריתת ערמונית (ניתוח להסרת בלוטת הערמונית) (6) . הגורמים המשמשים לקביעת הסיכון להישנות סרטן הערמונית כוללים את דרגת הגידול (כפי שנמדד על ידי ציון גליסון), מידת התפשטות הגידול לרקמה הסובבת, והאם תאי הגידול נמצאים בבלוטות הלימפה הסמוכות במהלך הניתוח.
משך הטיפול בטיפול הורמונלי לסרטן הערמונית בשלב מוקדם תלוי בסיכון של גבר להישנות. לגברים הסובלים מסרטן הערמונית בסיכון בינוני, הטיפול ההורמונלי ניתן בדרך כלל למשך 6 חודשים; לגברים עם מחלה בסיכון גבוה היא ניתנת בדרך כלל למשך 18-24 חודשים.
גברים שעוברים טיפול הורמונלי לאחר כריתת ערמונית חיים זמן רב יותר ללא הישנות מאשר גברים הסובלים מכריתת ערמונית בלבד, אך הם אינם חיים יותר בסך הכל (6). גברים שעוברים טיפול הורמונלי לאחר טיפול בהקרנת קרן חיצונית לסרטן ערמונית בינוני או בסיכון גבוה, חיים זמן רב יותר, באופן כללי וללא הישנות, מאשר גברים המטופלים בטיפול בהקרנות בלבד (6, 7). גברים המקבלים טיפול הורמונלי בשילוב עם טיפול בהקרנות חיים גם הם זמן רב יותר מאשר גברים המקבלים טיפול בהקרנות בלבד (8). עם זאת, התזמון האופטימלי ומשך הטיפול ב- ADT, לפני ואחרי הטיפול בהקרנות, לא נקבעו (9, 10).
השימוש בטיפול הורמונלי (לבד או בשילוב עם כימותרפיה) לפני כריתת הערמונית לא הוכח כמאריך את הישרדותו ואינו מהווה טיפול סטנדרטי. חסימת אנדרוגן אינטנסיבית יותר לפני כריתת הערמונית נחקרת בניסויים קליניים.
סרטן ערמונית חוזר / חוזר. טיפול הורמונלי המשמש לבד הוא הטיפול הסטנדרטי לגברים הסובלים מהישנות סרטן הערמונית כפי שתועד על ידי סריקת CT, MRI או סריקת עצם לאחר טיפול בטיפול בהקרנות או כריתת ערמונית. טיפול מומלץ לעיתים לגברים הסובלים מהישנות "ביוכימית" - עלייה ברמת אנטיגן ספציפי לערמונית (PSA) בעקבות טיפול מקומי ראשוני בניתוח או בהקרנות - במיוחד אם רמת PSA מכפילה תוך פחות משלושה חודשים והסרטן לא התפשטות.
ניסוי קליני אקראי בקרב גברים עם הישנות ביוכימית לאחר כריתת ערמונית מצא כי גברים שעברו טיפול נגד אנדרוגן בתוספת טיפול בהקרנות, היו בסיכון נמוך יותר לפתח גרורות או למות מסרטן הערמונית או בסך הכל בהשוואה לגברים שסבלו מפלצבו פלוס קרינה (11). עם זאת, נראה שחולים עם ערכי PSA נמוכים יותר לא נהנו מתוספת טיפול הורמונלי לקרינה. ניסוי קליני אחר שנערך לאחרונה הראה כי אצל גברים עם עליית רמות PSA לאחר טיפול מקומי ראשוני שהיו בסיכון גבוה לגרורות, אך לא היו להם עדויות למחלה גרורתית, הוספת כימותרפיה עם docetaxel ל- ADT לא הייתה עדיפה על ADT מבחינת מספר מדדי הישרדות ( 12).
סרטן ערמונית מתקדם או גרורתי. טיפול הורמונלי המשמש לבד הוא הטיפול הסטנדרטי בגברים שנמצאים סובלים ממחלה גרורתית (כלומר, מחלה שהתפשטה לחלקים אחרים בגוף) כאשר מאובחנים לראשונה סרטן הערמונית שלהם (13). ניסויים קליניים הראו כי גברים כאלה שורדים זמן רב יותר כאשר מטופלים ב- ADT בתוספת אבירטרון / פרדניזון, אנזאלוטאמיד או אפאלוטאמיד מאשר כאשר מטפלים ב- ADT בלבד (14–17). עם זאת, מכיוון שלטיפול הורמונלי יכולות להיות תופעות לוואי משמעותיות, ישנם גברים שמעדיפים שלא ליטול טיפול הורמונלי עד להתפתחות הסימפטומים.
תוצאות מוקדמות של ניסוי בחסות NCI שנערך על ידי שתי קבוצות שיתופיות לסרטן - הקבוצה המשותפת האונקולוגית המשותפת (ECOG) והמכללה האמריקאית לרדיולוגיה להדמיה (ACRIN) - הציעו כי גברים עם סרטן ערמונית גרורתי הרגיש להורמונים המקבלים את תרופת כימותרפיה docetaxel בתחילת הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי חיה זמן רב יותר מגברים המקבלים טיפול הורמונלי בלבד. נראה כי גברים עם המחלה הגרורתית הנרחבת ביותר נהנו מהתוספת המוקדמת של דוקטקסל. ממצאים אלה אושרו לאחרונה במעקב ארוך יותר (18).
חלוקת תסמינים. טיפול הורמונלי משמש לעיתים לבד לצורך הרגעה או מניעה של תסמינים מקומיים אצל גברים עם סרטן ערמונית מקומי שאינם מועמדים לניתוח או טיפול בהקרנות (19). גברים כאלה כוללים אנשים עם תוחלת חיים מוגבלת, כאלה עם גידולים מתקדמים מקומית ו / או אנשים עם מצבים בריאותיים חמורים אחרים.
אפשר רענון אוטומטי של תגובות