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Terapia ormonale per il cancro al seno

Cosa sono gli ormoni?

Gli ormoni sono sostanze che funzionano come messaggeri chimici nel corpo. Influenzano le azioni delle cellule e dei tessuti in vari punti del corpo, spesso raggiungendo i loro obiettivi attraverso il flusso sanguigno.

Gli ormoni estrogeni e progesterone sono prodotti dalle ovaie nelle donne in premenopausa e da alcuni altri tessuti, inclusi il grasso e la pelle, nelle donne e negli uomini sia in premenopausa che in postmenopausa. L'estrogeno promuove lo sviluppo e il mantenimento delle caratteristiche sessuali femminili e la crescita delle ossa lunghe. Il progesterone svolge un ruolo nel ciclo mestruale e nella gravidanza.

Gli estrogeni e il progesterone promuovono anche la crescita di alcuni tumori al seno, che sono chiamati tumori al seno sensibili agli ormoni (o dipendenti dall'ormone). Le cellule di cancro al seno sensibili agli ormoni contengono proteine ​​chiamate recettori ormonali che si attivano quando gli ormoni si legano a loro. I recettori attivati ​​provocano cambiamenti nell'espressione di geni specifici, che possono stimolare la crescita cellulare.

Cos'è la terapia ormonale?

La terapia ormonale (chiamata anche terapia ormonale, trattamento ormonale o terapia endocrina) rallenta o arresta la crescita dei tumori sensibili agli ormoni bloccando la capacità del corpo di produrre ormoni o interferendo con gli effetti degli ormoni sulle cellule del cancro al seno. I tumori insensibili agli ormoni non hanno recettori ormonali e non rispondono alla terapia ormonale.

Per determinare se le cellule del cancro al seno contengono recettori ormonali, i medici esaminano campioni di tessuto tumorale che sono stati rimossi chirurgicamente. Se le cellule tumorali contengono recettori degli estrogeni, il cancro è chiamato recettore degli estrogeni positivo (ER positivo), estrogeno sensibile o estrogeno responsivo. Allo stesso modo, se le cellule tumorali contengono recettori del progesterone, il cancro è chiamato recettore del progesterone positivo (PR o PgR positivo). Circa l'80% dei tumori al seno è ER positivo (1). La maggior parte dei tumori al seno ER-positivi sono anche PR positivi. I tumori al seno che contengono i recettori degli estrogeni e / o del progesterone sono talvolta chiamati recettori ormonali positivi (HR positivi).

I tumori al seno che mancano di recettori degli estrogeni sono chiamati recettori degli estrogeni negativi (ER negativi). Questi tumori sono insensibili agli estrogeni, il che significa che non usano gli estrogeni per crescere. I tumori al seno che mancano di recettori del progesterone sono chiamati recettori del progesterone negativi (PR o PgR negativi). I tumori al seno che mancano di recettori sia per gli estrogeni che per il progesterone sono talvolta chiamati recettori ormonali negativi (HR negativi).

La terapia ormonale per il cancro al seno non deve essere confusa con la terapia ormonale della menopausa (MHT), trattamento con soli estrogeni o in combinazione con progesterone per alleviare i sintomi della menopausa. Questi due tipi di terapia producono effetti opposti: la terapia ormonale per il cancro al seno blocca la crescita del carcinoma mammario HR-positivo, mentre l'MHT può stimolare la crescita del cancro al seno HR-positivo. Per questo motivo, quando a una donna che assume MHT viene diagnosticato un cancro al seno positivo per la FC, di solito le viene chiesto di interrompere la terapia.

Quali tipi di terapia ormonale vengono utilizzati per il cancro al seno?

Diverse strategie vengono utilizzate per trattare il cancro al seno sensibile agli ormoni:

Blocco della funzione ovarica: poiché le ovaie sono la principale fonte di estrogeni nelle donne in premenopausa, i livelli di estrogeni in queste donne possono essere ridotti eliminando o sopprimendo la funzione ovarica. Il blocco della funzione ovarica è chiamato ablazione ovarica.

L'ablazione ovarica può essere eseguita chirurgicamente in un'operazione per rimuovere le ovaie (chiamata ovariectomia) o mediante trattamento con radiazioni. Questo tipo di ablazione ovarica è generalmente permanente.

In alternativa, la funzione ovarica può essere temporaneamente soppressa mediante trattamento con farmaci chiamati agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), noti anche come agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH). Questi medicinali interferiscono con i segnali della ghiandola pituitaria che stimolano le ovaie a produrre estrogeni.

Esempi di farmaci per la soppressione ovarica che sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense sono goserelin (Zoladex®) e leuprolide (Lupron®).

Blocco della produzione di estrogeni: farmaci chiamati inibitori dell'aromatasi vengono utilizzati per bloccare l'attività di un enzima chiamato aromatasi, che il corpo utilizza per produrre estrogeni nelle ovaie e in altri tessuti. Gli inibitori dell'aromatasi sono usati principalmente nelle donne in postmenopausa perché le ovaie nelle donne in premenopausa producono troppa aromatasi perché gli inibitori possano bloccarle efficacemente. Tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati nelle donne in premenopausa se vengono somministrati insieme a un farmaco che sopprime la funzione ovarica.

Esempi di inibitori dell'aromatasi approvati dalla FDA sono l'anastrozolo (Arimidex®) e il letrozolo (Femara®), che inattivano temporaneamente l'aromatasi e l'exemestano (Aromasin®), che inattiva permanentemente l'aromatasi.

Blocco degli effetti degli estrogeni: diversi tipi di farmaci interferiscono con la capacità degli estrogeni di stimolare la crescita delle cellule del cancro al seno:

• I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) si legano ai recettori degli estrogeni, impedendo agli estrogeni di legarsi. Esempi di SERM approvati dalla FDA per il trattamento del cancro al seno sono il tamoxifene (Nolvadex®) e il toremifene (Fareston®). Il tamoxifene è stato utilizzato per più di 30 anni per trattare il cancro al seno positivo ai recettori ormonali.

Poiché i SERM si legano ai recettori degli estrogeni, possono potenzialmente non solo bloccare l'attività degli estrogeni (cioè fungere da antagonisti degli estrogeni), ma anche imitare gli effetti degli estrogeni (cioè, fungere da agonisti degli estrogeni). I SERM possono comportarsi come antagonisti degli estrogeni in alcuni tessuti e come agonisti degli estrogeni in altri tessuti. Ad esempio, il tamoxifene blocca gli effetti degli estrogeni nel tessuto mammario ma agisce come gli estrogeni nell'utero e nelle ossa.

• Altri farmaci antiestrogeni, come fulvestrant (Faslodex®), agiscono in modo leggermente diverso per bloccare gli effetti degli estrogeni. Come i SERM, fulvestrant si lega al recettore degli estrogeni e funziona come un antagonista degli estrogeni. Tuttavia, a differenza dei SERM, fulvestrant non ha effetti agonisti degli estrogeni. È un antiestrogeno puro. Inoltre, quando fulvestrant si lega al recettore degli estrogeni, il recettore è destinato alla distruzione.

Come viene utilizzata la terapia ormonale per trattare il cancro al seno?

Esistono tre modi principali in cui la terapia ormonale viene utilizzata per trattare il cancro al seno sensibile agli ormoni:

Terapia adiuvante per carcinoma mammario in stadio iniziale: la ricerca ha dimostrato che le donne che ricevono almeno 5 anni di terapia adiuvante con tamoxifene dopo un intervento chirurgico per carcinoma mammario in stadio precoce ER-positivo hanno ridotto i rischi di recidiva del cancro al seno, incluso un nuovo cancro al seno nell'altro seno e morte a 15 anni (2).

Il tamoxifene è approvato dalla FDA per il trattamento ormonale adiuvante di donne (e uomini) in premenopausa e postmenopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale ER-positivo e gli inibitori dell'aromatasi anastrozolo e letrozolo sono approvati per questo uso nelle donne in postmenopausa.

Un terzo inibitore dell'aromatasi, l'exemestane, è approvato per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale nelle donne in postmenopausa che hanno ricevuto in precedenza tamoxifene.

Fino a poco tempo, la maggior parte delle donne che ricevevano una terapia ormonale adiuvante per ridurre la possibilità di una recidiva di cancro al seno assumevano tamoxifene ogni giorno per 5 anni. Tuttavia, con l'introduzione di nuove terapie ormonali, alcune delle quali sono state confrontate con il tamoxifene negli studi clinici, sono diventati comuni approcci aggiuntivi alla terapia ormonale (3-5). Ad esempio, alcune donne possono assumere un inibitore dell'aromatasi ogni giorno per 5 anni, invece del tamoxifene. Altre donne possono ricevere un trattamento aggiuntivo con un inibitore dell'aromatasi dopo 5 anni di tamoxifene. Infine, alcune donne possono passare a un inibitore dell'aromatasi dopo 2 o 3 anni di tamoxifene, per un totale di 5 o più anni di terapia ormonale. La ricerca ha dimostrato che per le donne in postmenopausa che sono state trattate per il cancro al seno in stadio iniziale,

Le decisioni sul tipo e sulla durata della terapia ormonale adiuvante devono essere prese su base individuale. Questo complicato processo decisionale può essere svolto al meglio parlando con un oncologo, un medico specializzato nel trattamento del cancro.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico: diversi tipi di terapia ormonale sono approvati per il trattamento del carcinoma mammario metastatico o ricorrente sensibile agli ormoni. La terapia ormonale è anche un'opzione di trattamento per il carcinoma mammario ER-positivo che è tornato nella mammella, nella parete toracica o nei linfonodi vicini dopo il trattamento (chiamata anche recidiva locoregionale).

Due SERM sono approvati per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, il tamoxifene e il toremifene. L'antiestrogeno fulvestrant è approvato per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico ER-positivo che si è diffuso dopo il trattamento con altri antiestrogeni (7). Può essere utilizzato anche nelle donne in premenopausa che hanno subito l'ablazione ovarica.

Gli inibitori dell'aromatasi anastrozolo e letrozolo sono approvati per essere somministrati a donne in postmenopausa come terapia iniziale per il carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato sensibile agli ormoni (8, 9). Questi due farmaci, così come l'inibitore dell'aromatasi exemestane, sono usati per trattare le donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato la cui malattia è peggiorata dopo il trattamento con tamoxifene (10).

Alcune donne con carcinoma mammario avanzato vengono trattate con una combinazione di terapia ormonale e terapia mirata. Ad esempio, il farmaco per terapia mirata lapatinib (Tykerb®) è approvato per essere utilizzato in combinazione con letrozolo per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale, HER2-positivo nelle donne in postmenopausa per le quali è indicata la terapia ormonale.

Un'altra terapia mirata, palbociclib (Ibrance®), ha ottenuto l'approvazione accelerata per l'uso in combinazione con letrozolo come terapia iniziale per il trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali, HER2-negativo nelle donne in postmenopausa. Palbociclib inibisce due chinasi ciclina-dipendenti (CDK4 e CDK6) che sembrano promuovere la crescita di cellule di cancro al seno positive al recettore ormonale.

Palbociclib è anche approvato per essere utilizzato in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne con carcinoma mammario metastatico o avanzato con recettori ormonali positivi a HER2 negativo o il cui tumore è peggiorato dopo il trattamento con un'altra terapia ormonale.

Trattamento neoadiuvante del cancro al seno: l'uso della terapia ormonale per trattare il cancro al seno prima dell'intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) è stato studiato in studi clinici (11). L'obiettivo della terapia neoadiuvante è ridurre le dimensioni di un tumore al seno per consentire un intervento chirurgico conservativo. I dati di studi randomizzati controllati hanno dimostrato che la terapia ormonale neoadiuvante, in particolare con inibitori dell'aromatasi, può essere efficace nel ridurre le dimensioni dei tumori al seno nelle donne in postmenopausa. I risultati nelle donne in premenopausa sono meno chiari perché finora sono stati condotti solo pochi piccoli studi che hanno coinvolto relativamente poche donne in premenopausa.

Nessuna terapia ormonale è stata ancora approvata dalla FDA per il trattamento neoadiuvante del cancro al seno.

La terapia ormonale può essere utilizzata per prevenire il cancro al seno?

Sì. La maggior parte dei tumori al seno sono ER positivi e gli studi clinici hanno testato se la terapia ormonale può essere utilizzata per prevenire il cancro al seno nelle donne che sono a maggior rischio di sviluppare la malattia.

Un ampio studio clinico randomizzato sponsorizzato dall'NCI chiamato Breast Cancer Prevention Trial ha rilevato che il tamoxifene, assunto per 5 anni, riduceva il rischio di sviluppare un carcinoma mammario invasivo di circa il 50% nelle donne in postmenopausa che erano a maggior rischio (12). Il follow-up a lungo termine di un altro studio randomizzato, l'International Breast Cancer Intervention Study I, ha rilevato che 5 anni di trattamento con tamoxifene riducono l'incidenza del cancro al seno per almeno 20 anni (13). Un successivo ampio studio randomizzato, lo Study of Tamoxifen and Raloxifene, anch'esso sponsorizzato dall'NCI, ha rilevato che 5 anni di raloxifene (un SERM) riducono il rischio di cancro al seno in queste donne di circa il 38% (14).

Come risultato di questi studi, sia il tamoxifene che il raloxifene sono stati approvati dalla FDA per ridurre il rischio di sviluppare il cancro al seno nelle donne ad alto rischio di malattia. Il tamoxifene è approvato per questo uso indipendentemente dallo stato della menopausa. Raloxifene è approvato per l'uso solo nelle donne in postmenopausa.

È stato anche scoperto che due inibitori dell'aromatasi, exemestane e anastrazolo, riducono il rischio di cancro al seno nelle donne in postmenopausa ad aumentato rischio di malattia. Dopo 3 anni di follow-up in uno studio randomizzato, le donne che hanno assunto exemestane avevano il 65% in meno di probabilità di sviluppare un cancro al seno rispetto a quelle che avevano assunto un placebo (15). Dopo 7 anni di follow-up in un altro studio randomizzato, le donne che hanno assunto anastrozolo avevano il 50% in meno di probabilità di sviluppare il cancro al seno rispetto a quelle che hanno assunto placebo (16). Sia l'exemestane che l'anastrozolo sono approvati dalla FDA per il trattamento delle donne con carcinoma mammario ER-positivo. Sebbene entrambi siano utilizzati anche per la prevenzione del cancro al seno, nessuno dei due è approvato specificamente per quell'indicazione.

Quali sono gli effetti collaterali della terapia ormonale?

Gli effetti collaterali della terapia ormonale dipendono in gran parte dal farmaco specifico o dal tipo di trattamento (5). I benefici e i rischi dell'assunzione della terapia ormonale dovrebbero essere attentamente valutati per ogni donna. Una strategia di commutazione comune utilizzata per la terapia adiuvante, in cui i pazienti assumono tamoxifene per 2 o 3 anni, seguito da un inibitore dell'aromatasi per 2 o 3 anni, può produrre il miglior equilibrio tra benefici e danni di questi due tipi di terapia ormonale (17) .

Vampate di calore, sudorazioni notturne e secchezza vaginale sono effetti collaterali comuni della terapia ormonale. La terapia ormonale interrompe anche il ciclo mestruale nelle donne in premenopausa.

Di seguito sono elencati gli effetti collaterali meno comuni ma gravi dei farmaci per la terapia ormonale.

Tamoxifen

• Rischio di coaguli di sangue, soprattutto nei polmoni e nelle gambe (12)

• Corsa (17)

• Cataratta (18)

• Cancro dell'endometrio e dell'utero (17, 19)

• Perdita ossea nelle donne in premenopausa

• Sbalzi d'umore, depressione e perdita della libido

• Negli uomini: mal di testa, nausea, vomito, eruzioni cutanee, impotenza e diminuzione dell'interesse sessuale

Raloxifene

• Rischio di coaguli di sangue, soprattutto nei polmoni e nelle gambe (12)

• Ictus in alcuni sottogruppi (17)

Soppressione ovarica

• Perdita di massa ossea

• Sbalzi d'umore, depressione e perdita della libido

Inibitori dell'aromatasi

• Rischio di infarto, angina, insufficienza cardiaca e ipercolesterolemia (20)

• Perdita di massa ossea

• Dolore articolare (21-24)

• Sbalzi d'umore e depressione

Fulvestrant

• Sintomi gastrointestinali (25)

• Perdita di forza (24)

• Dolore

Altri farmaci possono interferire con la terapia ormonale?

Alcuni farmaci, compresi diversi antidepressivi comunemente prescritti (quelli nella categoria chiamati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI), inibiscono un enzima chiamato CYP2D6. Questo enzima svolge un ruolo fondamentale nell'uso del tamoxifene da parte dell'organismo perché metabolizza o scompone il tamoxifene in molecole, o metaboliti, molto più attivi del tamoxifene stesso.

La possibilità che gli SSRI possano, inibendo il CYP2D6, rallentare il metabolismo del tamoxifene e ridurne l'efficacia è motivo di preoccupazione dato che fino a un quarto dei pazienti con cancro al seno sperimenta depressione clinica e può essere trattato con SSRI. Inoltre, gli SSRI sono talvolta usati per trattare le vampate di calore causate dalla terapia ormonale.

Molti esperti suggeriscono che i pazienti che assumono antidepressivi insieme al tamoxifene dovrebbero discutere le opzioni di trattamento con i loro medici. Ad esempio, i medici possono raccomandare di passare da un SSRI che è un potente inibitore del CYP2D6, come la paroxetina cloridrato (Paxil®), a uno che è un inibitore più debole, come la sertralina (Zoloft®), o che non ha attività inibitoria, come la venlafaxina (Effexor®) o il citalopram (Celexa®). Oppure possono suggerire che i loro pazienti in postmenopausa assumano un inibitore dell'aromatasi invece del tamoxifene.

Altri farmaci che inibiscono il CYP2D6 includono quanto segue:

• Chinidina, che viene utilizzata per trattare i ritmi cardiaci anormali

• Difenidramina, che è un antistaminico

• Cimetidina, che viene utilizzata per ridurre l'acidità di stomaco

Le persone a cui viene prescritto il tamoxifene dovrebbero discutere l'uso di tutti gli altri farmaci con i loro medici.

Riferimenti selezionati

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