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Hormonothérapie pour le cancer de la prostate
Que sont les hormones sexuelles mâles?
Les hormones sont des substances produites par les glandes du corps qui fonctionnent comme des signaux chimiques. Ils affectent les actions des cellules et des tissus à divers endroits du corps, atteignant souvent leurs cibles en voyageant dans la circulation sanguine.
Les androgènes (hormones sexuelles mâles) sont une classe d'hormones qui contrôlent le développement et le maintien des caractéristiques masculines. La testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) sont les androgènes les plus abondants chez les hommes. Presque toute la testostérone est produite dans les testicules; une petite quantité est produite par les glandes surrénales. De plus, certaines cellules cancéreuses de la prostate acquièrent la capacité de fabriquer de la testostérone à partir du cholestérol (1).
Comment les hormones stimulent-elles la croissance du cancer de la prostate?
Les androgènes sont nécessaires à la croissance et au fonctionnement normaux de la prostate, une glande du système reproducteur masculin qui aide à produire le sperme. Les androgènes sont également nécessaires à la croissance des cancers de la prostate. Les androgènes favorisent la croissance des cellules prostatiques normales et cancéreuses en se liant et en activant le récepteur des androgènes, une protéine qui est exprimée dans les cellules prostatiques (2). Une fois activé, le récepteur aux androgènes stimule l'expression de gènes spécifiques qui provoquent la croissance des cellules prostatiques (3).
Au début de leur développement, les cancers de la prostate ont besoin de niveaux relativement élevés d'androgènes pour se développer. Ces cancers de la prostate sont appelés sensibles à la castration, dépendants des androgènes ou sensibles aux androgènes car les traitements qui diminuent les taux d'androgènes ou bloquent l'activité des androgènes peuvent inhiber leur croissance.
Les cancers de la prostate traités avec des médicaments ou une chirurgie qui bloquent les androgènes finissent par devenir résistants à la castration (ou à la castration), ce qui signifie qu'ils peuvent continuer à se développer même lorsque les niveaux d'androgènes dans le corps sont extrêmement faibles ou indétectables. Dans le passé, ces tumeurs étaient également appelées résistantes aux hormones, indépendantes des androgènes ou réfractaires aux hormones; cependant, ces termes sont rarement utilisés maintenant parce que les tumeurs qui sont devenues résistantes à la castration peuvent répondre à un ou plusieurs des nouveaux médicaments antiandrogènes.
Quels types d'hormonothérapie sont utilisés pour le cancer de la prostate?
L'hormonothérapie pour le cancer de la prostate peut bloquer la production ou l'utilisation d'androgènes (4). Les traitements actuellement disponibles peuvent le faire de plusieurs manières:
- Réduire la production d'androgènes par les testicules
- Bloquer l'action des androgènes dans tout le corps
- Bloquer la production d'androgènes (synthèse) dans tout le corps
Les traitements qui réduisent la production d'androgènes par les testicules sont les traitements hormonaux les plus couramment utilisés pour le cancer de la prostate et le premier type d'hormonothérapie que reçoivent la plupart des hommes atteints d'un cancer de la prostate. Cette forme d'hormonothérapie (également appelée thérapie de privation androgénique ou TDA) comprend:
- Orchiectomie, une intervention chirurgicale pour enlever un ou les deux testicules. L'ablation des testicules peut réduire le taux de testostérone dans le sang de 90 à 95% (5). Ce type de traitement, appelé castration chirurgicale, est permanent et irréversible. Un type d'orchidectomie appelé orchidectomie sous-capsulaire supprime uniquement le tissu des testicules qui produit des androgènes, plutôt que le testicule entier.
- Médicaments appelés agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), qui empêchent la sécrétion d'une hormone appelée hormone lutéinisante. Les agonistes de la LHRH, parfois appelés analogues de la LHRH, sont des protéines synthétiques qui sont structurellement similaires à la LHRH et se lient au récepteur de la LHRH dans l'hypophyse. (La LHRH est également connue sous le nom d'hormone de libération de gonadotrophine ou GnRH, de sorte que les agonistes de la LHRH sont également appelés agonistes de la GnRH.)
Normalement, lorsque les niveaux d'androgènes dans le corps sont faibles, la LHRH stimule la glande pituitaire pour produire l'hormone lutéinisante, qui à son tour stimule les testicules à produire des androgènes. Les agonistes de la LHRH, comme la LHRH du corps, stimulent initialement la production d'hormone lutéinisante. Cependant, la présence continue de niveaux élevés d'agonistes de la LHRH provoque en fait l'arrêt de la glande pituitaire de la production d'hormone lutéinisante et, par conséquent, les testicules ne sont pas stimulés pour produire des androgènes.
Le traitement avec un agoniste de la LHRH est appelé castration médicale ou castration chimique car il utilise des médicaments pour accomplir la même chose que la castration chirurgicale (orchiechtomie). Mais, contrairement à l'orchidectomie, les effets de ces médicaments sur la production d'androgènes sont réversibles. Une fois le traitement arrêté, la production d'androgènes reprend généralement.
Les agonistes de la LHRH sont administrés par injection ou sont implantés sous la peau. Quatre agonistes de la LHRH sont approuvés pour traiter le cancer de la prostate aux États-Unis: le leuprolide, la goséréline, la triptoréline et l'histréline.
Lorsque les patients reçoivent un agoniste de la LHRH pour la première fois, ils peuvent éprouver un phénomène appelé «poussée de testostérone». Cette augmentation temporaire du taux de testostérone se produit parce que les agonistes de la LHRH amènent brièvement la glande pituitaire à sécréter une hormone lutéinisante supplémentaire avant de bloquer sa libération. La poussée peut aggraver les symptômes cliniques (par exemple, douleur osseuse, obstruction de la sortie de l'uretère ou de la vessie et compression de la moelle épinière), ce qui peut être un problème particulier chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé. L'augmentation de la testostérone est généralement contrée en administrant un autre type de thérapie hormonale appelée thérapie anti-androgène avec un agoniste de la LHRH pendant les premières semaines de traitement.
- Les médicaments appelés antagonistes de la LHRH, qui sont une autre forme de castration médicale. Les antagonistes de la LHRH (également appelés antagonistes de la GnRH) empêchent la LHRH de se lier à ses récepteurs dans la glande pituitaire. Cela empêche la sécrétion de l'hormone lutéinisante, qui empêche les testicules de produire des androgènes. Contrairement aux agonistes de la LHRH, les antagonistes de la LHRH ne provoquent pas de poussée de testostérone.
Un antagoniste de la LHRH, le degarelix, est actuellement approuvé pour traiter le cancer avancé de la prostate aux États-Unis. Il est administré par injection.
- Œstrogènes (hormones qui favorisent les caractéristiques sexuelles féminines). Bien que les œstrogènes soient également capables d'inhiber la production d'androgènes par les testicules, ils sont rarement utilisés aujourd'hui dans le traitement du cancer de la prostate en raison de leurs effets secondaires.
Les traitements qui bloquent l'action des androgènes dans le corps (également appelés thérapies anti-androgènes) sont généralement utilisés lorsque l'ADT cesse de fonctionner. Ces traitements comprennent:
- Bloqueurs des récepteurs aux androgènes (également appelés antagonistes des récepteurs aux androgènes), qui sont des médicaments qui entrent en compétition avec les androgènes pour se lier au récepteur des androgènes. En compétition pour la liaison au récepteur des androgènes, ces traitements réduisent la capacité des androgènes à favoriser la croissance des cellules cancéreuses de la prostate.
Parce que les bloqueurs des récepteurs aux androgènes ne bloquent pas la production d'androgènes, ils sont rarement utilisés seuls pour traiter le cancer de la prostate. Au lieu de cela, ils sont utilisés en combinaison avec l'ADT (orchidectomie ou agoniste de la LHRH). L'utilisation d'un bloqueur des récepteurs aux androgènes en association avec une orchidectomie ou un agoniste de la LHRH est appelée blocage combiné des androgènes, blocage complet des androgènes ou blocage total des androgènes.
Les inhibiteurs des récepteurs aux androgènes approuvés aux États-Unis pour traiter le cancer de la prostate comprennent le flutamide, l'enzalutamide, l'apalutamide, le bicalutamide et le nilutamide. Ils sont donnés sous forme de pilules à avaler.
Les traitements qui bloquent la production d'androgènes dans tout le corps comprennent:
- Les inhibiteurs de la synthèse des androgènes, qui sont des médicaments qui empêchent la production d'androgènes par les glandes surrénales et les cellules cancéreuses de la prostate elles-mêmes, ainsi que par les testicules. Ni la castration médicale ni chirurgicale n'empêche les glandes surrénales et les cellules cancéreuses de la prostate de produire des androgènes. Même si les quantités d'androgènes produites par ces cellules sont faibles, elles peuvent être suffisantes pour soutenir la croissance de certains cancers de la prostate.
Les inhibiteurs de la synthèse androgénique peuvent abaisser les niveaux de testostérone dans le corps d'un homme dans une plus grande mesure que tout autre traitement connu. Ces médicaments bloquent la production de testostérone en inhibant une enzyme appelée CYP17. Cette enzyme, qui se trouve dans les tissus tumoraux testiculaires, surrénaliens et prostatiques, est nécessaire au corps pour produire de la testostérone à partir du cholestérol.
Trois inhibiteurs de la synthèse des androgènes sont approuvés aux États-Unis: l'acétate d'abiratérone, le kétoconazole et l'aminoglutéthimide. Tous sont donnés sous forme de pilules à avaler.
L'acétate d'abiratérone est approuvé en association avec la prednisone pour traiter le cancer de la prostate métastatique à haut risque sensible à la castration et le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Avant l'approbation de l'abiratérone et de l'enzalutamide, deux médicaments approuvés pour des indications autres que le cancer de la prostate - le kétoconazole et l'aminoglutéthimide - étaient parfois utilisés hors AMM comme traitements de deuxième intention du cancer de la prostate résistant à la castration.
Comment l'hormonothérapie est-elle utilisée pour traiter le cancer de la prostate?
L'hormonothérapie peut être utilisée de plusieurs façons pour traiter le cancer de la prostate, notamment:
Cancer de la prostate à un stade précoce avec un risque de récidive intermédiaire ou élevé. Les hommes atteints d'un cancer de la prostate à un stade précoce et présentant un risque de récidive intermédiaire ou élevé reçoivent souvent un traitement hormonal avant, pendant et / ou après la radiothérapie, ou ils peuvent recevoir un traitement hormonal après une prostatectomie (chirurgie pour enlever la prostate) (6) . Les facteurs utilisés pour déterminer le risque de récidive du cancer de la prostate comprennent le grade de la tumeur (tel que mesuré par le score de Gleason), la mesure dans laquelle la tumeur s'est propagée dans les tissus environnants et si des cellules tumorales se trouvent dans les ganglions lymphatiques voisins pendant la chirurgie.
La durée du traitement par hormonothérapie pour le cancer de la prostate à un stade précoce dépend du risque de récidive chez l'homme. Pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire, l'hormonothérapie est généralement administrée pendant 6 mois; pour les hommes atteints de maladies à haut risque, il est généralement administré pendant 18 à 24 mois.
Les hommes qui suivent un traitement hormonal après une prostatectomie vivent plus longtemps sans récidive que les hommes qui ont une prostatectomie seule, mais ils ne vivent pas plus longtemps dans l'ensemble (6). Les hommes qui suivent un traitement hormonal après une radiothérapie externe pour un cancer de la prostate à risque intermédiaire ou élevé vivent plus longtemps, dans l'ensemble et sans récidive, que les hommes traités par radiothérapie seule (6, 7). Les hommes qui reçoivent une hormonothérapie en association avec une radiothérapie vivent également plus longtemps que les hommes qui reçoivent une radiothérapie seule (8). Cependant, le moment et la durée optimaux de l'ADT, avant et après la radiothérapie, n'ont pas été établis (9, 10).
Il n'a pas été démontré que l'utilisation d'un traitement hormonal (seul ou en association avec une chimiothérapie) avant la prostatectomie prolonge la survie et ne constitue pas un traitement standard. Un blocage androgénique plus intensif avant la prostatectomie est à l'étude dans les essais cliniques.
Cancer de la prostate récidivant / récidivant. L'hormonothérapie utilisée seule est le traitement standard pour les hommes qui ont une récidive du cancer de la prostate comme documentée par CT, IRM ou scintigraphie osseuse après un traitement par radiothérapie ou prostatectomie. la thérapie est parfois recommandée pour les hommes qui ont une récidive «biochimique» - une augmentation du taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) après un traitement local primaire par chirurgie ou radiothérapie - surtout si le taux de PSA double en moins de 3 mois et que le cancer n'a pas propagé.
Un essai clinique randomisé chez des hommes présentant une récidive biochimique après une prostatectomie a révélé que les hommes qui suivaient une thérapie antiandrogénique plus une radiothérapie étaient moins susceptibles de développer des métastases ou de mourir d'un cancer de la prostate ou dans l'ensemble que les hommes qui avaient un placebo plus des radiations (11). Cependant, les patients avec des valeurs de PSA plus faibles ne semblent pas bénéficier de l'ajout d'un traitement hormonal à la radiothérapie. Un autre essai clinique récent a montré que pour les hommes présentant des taux de PSA en hausse après un traitement local primaire qui présentaient un risque élevé de métastases mais ne présentaient aucun signe de maladie métastatique, l'ajout d'une chimiothérapie par docétaxel à l'ADT n'était pas supérieur à l'ADT en termes de plusieurs mesures de survie ( 12).
Cancer de la prostate avancé ou métastatique. L'hormonothérapie utilisée seule est le traitement standard pour les hommes qui présentent une maladie métastatique (c'est-à-dire une maladie qui s'est propagée à d'autres parties du corps) lorsque leur cancer de la prostate est diagnostiqué pour la première fois (13). Les essais cliniques ont montré que ces hommes survivent plus longtemps lorsqu'ils sont traités par ADT plus abiratérone / prednisone, enzalutamide ou apalutamide que lorsqu'ils sont traités par ADT seul (14–17). Cependant, comme l'hormonothérapie peut avoir des effets secondaires importants, certains hommes préfèrent ne pas prendre d'hormonothérapie avant l'apparition des symptômes.
Les premiers résultats d'un essai parrainé par le NCI mené par deux groupes coopératifs sur le cancer - l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et l'American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) - ont suggéré que les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible recevant le Le docétaxel, un médicament de chimiothérapie au début de l'hormonothérapie standard, vit plus longtemps que les hommes qui reçoivent un traitement hormonal seul. Les hommes atteints de la maladie métastatique la plus étendue semblent bénéficier le plus de l'ajout précoce de docétaxel. Ces résultats ont été récemment confirmés avec un suivi plus long (18).
Palliation des symptômes. L'hormonothérapie est parfois utilisée seule pour pallier ou prévenir les symptômes locaux chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou à la radiothérapie (19). Ces hommes comprennent ceux qui ont une espérance de vie limitée, ceux qui ont des tumeurs localement avancées et / ou ceux qui ont d'autres problèmes de santé graves.
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