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Terapia hormonal para el cáncer de próstata
¿Qué son las hormonas sexuales masculinas?
Las hormonas son sustancias producidas por las glándulas del cuerpo que funcionan como señales químicas. Afectan las acciones de las células y tejidos en varios lugares del cuerpo, a menudo alcanzan sus objetivos viajando a través del torrente sanguíneo.
Los andrógenos (hormonas sexuales masculinas) son una clase de hormonas que controlan el desarrollo y mantenimiento de las características masculinas. La testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) son los andrógenos más abundantes en los hombres. Casi toda la testosterona se produce en los testículos; una pequeña cantidad es producida por las glándulas suprarrenales. Además, algunas células de cáncer de próstata adquieren la capacidad de producir testosterona a partir del colesterol (1).
¿Cómo estimulan las hormonas el crecimiento del cáncer de próstata?
Los andrógenos son necesarios para el crecimiento y la función normales de la próstata, una glándula del sistema reproductor masculino que ayuda a producir el semen. Los andrógenos también son necesarios para que crezcan los cánceres de próstata. Los andrógenos promueven el crecimiento de células prostáticas tanto normales como cancerosas al unirse y activar el receptor de andrógenos, una proteína que se expresa en las células prostáticas (2). Una vez activado, el receptor de andrógenos estimula la expresión de genes específicos que hacen que las células de la próstata crezcan (3).
Al principio de su desarrollo, los cánceres de próstata necesitan niveles relativamente altos de andrógenos para crecer. Dichos cánceres de próstata se denominan sensibles a la castración, dependientes de andrógenos o sensibles a los andrógenos porque los tratamientos que disminuyen los niveles de andrógenos o bloquean la actividad de los andrógenos pueden inhibir su crecimiento.
Los cánceres de próstata tratados con medicamentos o cirugía que bloquean los andrógenos eventualmente se vuelven resistentes a la castración (o castración), lo que significa que pueden continuar creciendo incluso cuando los niveles de andrógenos en el cuerpo son extremadamente bajos o indetectables. En el pasado, estos tumores también se denominaban resistentes a las hormonas, independientes de los andrógenos o resistentes a las hormonas; sin embargo, estos términos rara vez se utilizan ahora porque los tumores que se han vuelto resistentes a la castración pueden responder a uno o más de los fármacos antiandrógenos más nuevos.
¿Qué tipos de terapia hormonal se utilizan para el cáncer de próstata?
La terapia hormonal para el cáncer de próstata puede bloquear la producción o el uso de andrógenos (4). Los tratamientos actualmente disponibles pueden hacerlo de varias formas:
- Reducir la producción de andrógenos por los testículos.
- Bloquear la acción de los andrógenos en todo el cuerpo.
- Bloquear la producción (síntesis) de andrógenos en todo el cuerpo
Los tratamientos que reducen la producción de andrógenos por los testículos son las terapias hormonales más comúnmente utilizadas para el cáncer de próstata y el primer tipo de terapia hormonal que reciben la mayoría de los hombres con cáncer de próstata. Esta forma de terapia hormonal (también llamada terapia de privación de andrógenos o ADT) incluye:
- Orquiectomía, un procedimiento quirúrgico para extirpar uno o ambos testículos. La extirpación de los testículos puede reducir el nivel de testosterona en la sangre entre un 90 y un 95% (5). Este tipo de tratamiento, llamado castración quirúrgica, es permanente e irreversible. Un tipo de orquiectomía llamado orquiectomía subcapsular extrae solo el tejido de los testículos que produce andrógenos, en lugar de todo el testículo.
- Medicamentos denominados agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), que previenen la secreción de una hormona llamada hormona luteinizante. Los agonistas de LHRH, que a veces se denominan análogos de LHRH, son proteínas sintéticas que son estructuralmente similares a la LHRH y se unen al receptor de LHRH en la glándula pituitaria. (La LHRH también se conoce como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH, por lo que los agonistas de LHRH también se denominan agonistas de GnRH).
Normalmente, cuando los niveles de andrógenos en el cuerpo son bajos, la LHRH estimula la glándula pituitaria para producir la hormona luteinizante, que a su vez estimula a los testículos a producir andrógenos. Los agonistas de la LHRH, como la propia LHRH del cuerpo, estimulan inicialmente la producción de hormona luteinizante. Sin embargo, la presencia continuada de altos niveles de agonistas de LHRH en realidad hace que la glándula pituitaria deje de producir hormona luteinizante y, como resultado, los testículos no son estimulados para producir andrógenos.
El tratamiento con un agonista de la LHRH se denomina castración médica o castración química porque utiliza fármacos para lograr lo mismo que la castración quirúrgica (orquiectomía). Pero, a diferencia de la orquiectomía, los efectos de estos fármacos sobre la producción de andrógenos son reversibles. Una vez que se detiene el tratamiento, generalmente se reanuda la producción de andrógenos.
Los agonistas de LHRH se administran mediante inyección o se implantan debajo de la piel. Cuatro agonistas de LHRH están aprobados para tratar el cáncer de próstata en los Estados Unidos: leuprolida, goserelina, triptorelina e histrelina.
Cuando los pacientes reciben un agonista de LHRH por primera vez, pueden experimentar un fenómeno llamado "brote de testosterona". Este aumento temporal en el nivel de testosterona se produce porque los agonistas de LHRH provocan brevemente que la glándula pituitaria secrete hormona luteinizante adicional antes de bloquear su liberación. El brote puede empeorar los síntomas clínicos (por ejemplo, dolor óseo, obstrucción del uréter o de la salida de la vejiga y compresión de la médula espinal), lo que puede ser un problema particular en hombres con cáncer de próstata avanzado. El aumento de testosterona generalmente se contrarresta administrando otro tipo de terapia hormonal llamada terapia antiandrogénica junto con un agonista de LHRH durante las primeras semanas de tratamiento.
- Medicamentos llamados antagonistas de LHRH, que son otra forma de castración médica. Los antagonistas de LHRH (también llamados antagonistas de GnRH) evitan que la LHRH se una a sus receptores en la glándula pituitaria. Esto evita la secreción de la hormona luteinizante, que impide que los testículos produzcan andrógenos. A diferencia de los agonistas de LHRH, los antagonistas de LHRH no provocan un brote de testosterona.
Un antagonista de la LHRH, degarelix, está aprobado actualmente para tratar el cáncer de próstata avanzado en los Estados Unidos. Se administra mediante inyección.
- Estrógenos (hormonas que promueven las características sexuales femeninas). Aunque los estrógenos también pueden inhibir la producción de andrógenos por los testículos, hoy en día rara vez se usan en el tratamiento del cáncer de próstata debido a sus efectos secundarios.
Los tratamientos que bloquean la acción de los andrógenos en el cuerpo (también llamados terapias antiandrógenas) generalmente se usan cuando la ADT deja de funcionar. Dichos tratamientos incluyen:
- Bloqueadores de los receptores de andrógenos (también llamados antagonistas de los receptores de andrógenos), que son fármacos que compiten con los andrógenos por unirse al receptor de andrógenos. Al competir por unirse al receptor de andrógenos, estos tratamientos reducen la capacidad de los andrógenos para promover el crecimiento de las células del cáncer de próstata.
Debido a que los bloqueadores de los receptores de andrógenos no bloquean la producción de andrógenos, rara vez se usan solos para tratar el cáncer de próstata. En su lugar, se usan en combinación con ADT (ya sea orquiectomía o un agonista de LHRH). El uso de un bloqueador del receptor de andrógenos en combinación con orquiectomía o un agonista de LHRH se denomina bloqueo androgénico combinado, bloqueo androgénico completo o bloqueo androgénico total.
Los bloqueadores de los receptores de andrógenos que están aprobados en los Estados Unidos para tratar el cáncer de próstata incluyen flutamida, enzalutamida, apalutamida, bicalutamida y nilutamida. Se administran en forma de pastillas para tragar.
Los tratamientos que bloquean la producción de andrógenos en todo el cuerpo incluyen:
- Inhibidores de la síntesis de andrógenos, que son medicamentos que evitan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales y las propias células cancerosas de la próstata, así como por los testículos. Ni la castración médica ni quirúrgica evita que las glándulas suprarrenales y las células cancerosas de la próstata produzcan andrógenos. Aunque las cantidades de andrógenos que producen estas células son pequeñas, pueden ser suficientes para apoyar el crecimiento de algunos cánceres de próstata.
Los inhibidores de la síntesis de andrógenos pueden reducir los niveles de testosterona en el cuerpo de un hombre en mayor medida que cualquier otro tratamiento conocido. Estos medicamentos bloquean la producción de testosterona al inhibir una enzima llamada CYP17. Esta enzima, que se encuentra en los tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y de próstata, es necesaria para que el cuerpo produzca testosterona a partir del colesterol.
En los Estados Unidos se han aprobado tres inhibidores de la síntesis de andrógenos: acetato de abiraterona, ketoconazol y aminoglutetimida. Todos se administran en forma de pastillas para tragar.
El acetato de abiraterona está aprobado en combinación con prednisona para tratar el cáncer de próstata metastásico de alto riesgo sensible a la castración y el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Antes de la aprobación de abiraterona y enzalutamida, dos medicamentos aprobados para indicaciones distintas del cáncer de próstata, el ketoconazol y la aminoglutetimida, a veces se usaban fuera de etiqueta como tratamientos de segunda línea para el cáncer de próstata resistente a la castración.
¿Cómo se usa la terapia hormonal para tratar el cáncer de próstata?
La terapia hormonal se puede usar de varias formas para tratar el cáncer de próstata, que incluyen:
Cáncer de próstata en estadio temprano con riesgo intermedio o alto de recurrencia. Los hombres con cáncer de próstata en estadio temprano que tiene un riesgo intermedio o alto de recurrencia a menudo reciben terapia hormonal antes, durante y / o después de la radioterapia, o pueden recibir terapia hormonal después de la prostatectomía (cirugía para extirpar la glándula prostática) (6) . Los factores que se utilizan para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata incluyen el grado del tumor (medido por la puntuación de Gleason), el grado en que el tumor se ha diseminado al tejido circundante y si se encuentran células tumorales en los ganglios linfáticos cercanos durante la cirugía.
La duración del tratamiento con terapia hormonal para el cáncer de próstata en etapa inicial depende del riesgo de recurrencia de un hombre. Para los hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio, la terapia hormonal generalmente se administra durante 6 meses; para los hombres con enfermedad de alto riesgo, generalmente se administra durante 18 a 24 meses.
Los hombres que reciben terapia hormonal después de la prostatectomía viven más tiempo sin tener una recurrencia que los hombres que solo se someten a prostatectomía, pero no viven más tiempo en general (6). Los hombres que reciben terapia hormonal después de la radioterapia de haz externo para el cáncer de próstata de riesgo intermedio o alto viven más tiempo, en general y sin recurrencia, que los hombres que reciben radioterapia sola (6, 7). Los hombres que reciben terapia hormonal en combinación con radioterapia también viven más en general que los hombres que reciben radioterapia sola (8). Sin embargo, no se ha establecido el momento y la duración óptimos de la ADT, antes y después de la radioterapia (9, 10).
No se ha demostrado que el uso de terapia hormonal (sola o en combinación con quimioterapia) antes de la prostatectomía prolongue la supervivencia y no es un tratamiento estándar. Se está estudiando en ensayos clínicos un bloqueo de andrógenos más intensivo antes de la prostatectomía.
Cáncer de próstata recidivante / recurrente. La terapia hormonal usada sola es el tratamiento estándar para los hombres que tienen una recurrencia del cáncer de próstata según lo documentado por CT, MRI o gammagrafía ósea después del tratamiento con radioterapia o prostatectomía. A veces se recomienda la terapia para hombres que tienen una recurrencia "bioquímica", un aumento en el nivel del antígeno prostático específico (PSA) después del tratamiento local primario con cirugía o radiación, especialmente si el nivel de PSA se duplica en menos de 3 meses y el cáncer no ha propagar.
Un ensayo clínico aleatorizado entre hombres con recurrencia bioquímica después de la prostatectomía encontró que los hombres que recibieron terapia antiandrogénica más radioterapia tenían menos probabilidades de desarrollar metástasis o morir de cáncer de próstata o en general que los hombres que recibieron placebo más radiación (11). Sin embargo, los pacientes con valores más bajos de PSA no parecieron beneficiarse de la adición de terapia hormonal a la radiación. Otro ensayo clínico reciente mostró que para los hombres con niveles crecientes de PSA después de la terapia local primaria que tenían un alto riesgo de metástasis pero no tenían evidencia de enfermedad metastásica, agregar quimioterapia con docetaxel a la ADT no fue superior a la ADT en términos de varias medidas de supervivencia ( 12).
Cáncer de próstata avanzado o metastásico. La terapia hormonal usada sola es el tratamiento estándar para los hombres que tienen una enfermedad metastásica (es decir, una enfermedad que se ha diseminado a otras partes del cuerpo) cuando se diagnostica por primera vez el cáncer de próstata (13). Los ensayos clínicos han demostrado que estos hombres sobreviven más tiempo cuando se tratan con ADT más abiraterona / prednisona, enzalutamida o apalutamida que cuando se tratan con ADT solo (14-17). Sin embargo, debido a que la terapia hormonal puede tener efectos secundarios importantes, algunos hombres prefieren no tomarla hasta que se desarrollen los síntomas.
Los primeros resultados de un ensayo patrocinado por el NCI que fue realizado por dos grupos cooperativos de cáncer, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y el American College of Radiology Imaging Network (ACRIN), sugirieron que los hombres con cáncer de próstata metastásico hormonosensible que reciben la El fármaco de quimioterapia docetaxel al comienzo de la terapia hormonal estándar vive más tiempo que los hombres que reciben terapia hormonal sola. Los hombres con la enfermedad metastásica más extensa parecieron ser los que más se beneficiaron de la adición temprana de docetaxel. Estos hallazgos se confirmaron recientemente con un seguimiento más prolongado (18).
Paliación de los síntomas. La terapia hormonal a veces se usa sola para aliviar o prevenir los síntomas locales en hombres con cáncer de próstata localizado que no son candidatos a cirugía o radioterapia (19). Estos hombres incluyen aquellos con una esperanza de vida limitada, aquellos con tumores localmente avanzados y / o aquellos con otras enfermedades graves.
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