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Hormontherapie bei Prostatakrebs
Was sind männliche Sexualhormone?
Hormone sind Substanzen, die von Drüsen im Körper gebildet werden und als chemische Signale fungieren. Sie beeinflussen die Wirkungen von Zellen und Geweben an verschiedenen Stellen im Körper und erreichen ihre Ziele häufig durch Reisen durch den Blutkreislauf.
Androgene (männliche Sexualhormone) sind eine Klasse von Hormonen, die die Entwicklung und Aufrechterhaltung männlicher Eigenschaften steuern. Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) sind die am häufigsten vorkommenden Androgene bei Männern. Fast das gesamte Testosteron wird in den Hoden produziert; Eine kleine Menge wird von den Nebennieren produziert. Darüber hinaus erwerben einige Prostatakrebszellen die Fähigkeit, Testosteron aus Cholesterin herzustellen (1).
Wie stimulieren Hormone das Wachstum von Prostatakrebs?
Androgene sind für das normale Wachstum und die Funktion der Prostata erforderlich, einer Drüse im männlichen Fortpflanzungssystem, die zur Samenbildung beiträgt. Androgene sind auch notwendig, damit Prostatakrebs wachsen kann. Androgene fördern das Wachstum sowohl normaler als auch krebsartiger Prostatazellen, indem sie an den Androgenrezeptor binden und diesen aktivieren, ein Protein, das in Prostatazellen exprimiert wird (2). Einmal aktiviert, stimuliert der Androgenrezeptor die Expression spezifischer Gene, die das Wachstum von Prostatazellen verursachen (3).
Zu Beginn ihrer Entwicklung benötigen Prostatakrebs relativ hohe Androgenspiegel, um zu wachsen. Solche Prostatakrebsarten werden als kastrationsempfindlich, androgenabhängig oder androgenempfindlich bezeichnet, da Behandlungen, die den Androgenspiegel senken oder die Androgenaktivität blockieren, ihr Wachstum hemmen können.
Prostatakrebs, der mit Medikamenten oder Operationen behandelt wird, die Androgene blockieren, wird schließlich kastrations- (oder kastrationsresistent), was bedeutet, dass sie weiter wachsen können, selbst wenn die Androgenspiegel im Körper extrem niedrig oder nicht nachweisbar sind. In der Vergangenheit wurden diese Tumoren auch als hormonresistent, androgenunabhängig oder hormonresistent bezeichnet. Diese Begriffe werden derzeit jedoch nur noch selten verwendet, da kastrationsresistente Tumoren möglicherweise auf eines oder mehrere der neueren Antiandrogen-Medikamente ansprechen.
Welche Arten der Hormontherapie werden bei Prostatakrebs angewendet?
Eine Hormontherapie bei Prostatakrebs kann die Produktion oder Verwendung von Androgenen blockieren (4). Derzeit verfügbare Behandlungen können dies auf verschiedene Arten tun:
- Reduzierung der Androgenproduktion durch die Hoden
- Blockierung der Wirkung von Androgenen im gesamten Körper
- Blockieren Sie die Androgenproduktion (Synthese) im ganzen Körper
Behandlungen, die die Androgenproduktion durch die Hoden reduzieren, sind die am häufigsten verwendeten Hormontherapien bei Prostatakrebs und die erste Art der Hormontherapie, die die meisten Männer mit Prostatakrebs erhalten. Diese Form der Hormontherapie (auch Androgenentzugstherapie oder ADT genannt) umfasst:
- Orchiektomie, ein chirurgischer Eingriff zur Entfernung eines oder beider Hoden. Durch die Entfernung der Hoden kann der Testosteronspiegel im Blut um 90 bis 95% gesenkt werden (5). Diese Art der Behandlung, die als chirurgische Kastration bezeichnet wird, ist dauerhaft und irreversibel. Eine Art der Orchiektomie, die als subkapsuläre Orchiektomie bezeichnet wird, entfernt nur das Gewebe in den Hoden, das Androgene produziert, und nicht den gesamten Hoden.
- Arzneimittel, die als Agonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) bezeichnet werden und die Sekretion eines Hormons verhindern, das als luteinisierendes Hormon bezeichnet wird. LHRH-Agonisten, die manchmal als LHRH-Analoga bezeichnet werden, sind synthetische Proteine, die strukturell LHRH ähnlich sind und an den LHRH-Rezeptor in der Hypophyse binden. (LHRH ist auch als Gonadotropin-Releasing-Hormon oder GnRH bekannt, daher werden LHRH-Agonisten auch als GnRH-Agonisten bezeichnet.)
Normalerweise stimuliert LHRH bei niedrigen Androgenspiegeln im Körper die Hypophyse zur Produktion von luteinisierendem Hormon, was wiederum die Hoden zur Produktion von Androgenen anregt. LHRH-Agonisten stimulieren wie das körpereigene LHRH zunächst die Produktion von luteinisierendem Hormon. Das fortgesetzte Vorhandensein hoher Mengen an LHRH-Agonisten führt jedoch tatsächlich dazu, dass die Hypophyse die Produktion von luteinisierendem Hormon einstellt, und infolgedessen werden die Hoden nicht zur Produktion von Androgenen stimuliert.
Die Behandlung mit einem LHRH-Agonisten wird als medizinische Kastration oder chemische Kastration bezeichnet, da Medikamente verwendet werden, um dasselbe wie die chirurgische Kastration (Orchiechtomie) zu erreichen. Im Gegensatz zur Orchiektomie sind die Auswirkungen dieser Medikamente auf die Androgenproduktion jedoch reversibel. Sobald die Behandlung beendet ist, wird die Androgenproduktion normalerweise wieder aufgenommen.
LHRH-Agonisten werden durch Injektion verabreicht oder unter die Haut implantiert. In den USA sind vier LHRH-Agonisten zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassen: Leuprolid, Goserelin, Triptorelin und Histrelin.
Wenn Patienten zum ersten Mal einen LHRH-Agonisten erhalten, kann ein Phänomen auftreten, das als "Testosteron-Flare" bezeichnet wird. Dieser vorübergehende Anstieg des Testosteronspiegels tritt auf, weil LHRH-Agonisten die Hypophyse kurzzeitig veranlassen, zusätzliches luteinisierendes Hormon abzuscheiden, bevor sie dessen Freisetzung blockiert. Das Aufflackern kann die klinischen Symptome verschlimmern (z. B. Knochenschmerzen, Obstruktion des Harnleiters oder des Blasenauslasses und Kompression des Rückenmarks), was bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ein besonderes Problem darstellen kann. Dem Anstieg des Testosterons wird normalerweise durch eine andere Art der Hormontherapie, die als Antiandrogentherapie bezeichnet wird, zusammen mit einem LHRH-Agonisten in den ersten Wochen der Behandlung entgegengewirkt.
- Medikamente namens LHRH-Antagonisten, die eine andere Form der medizinischen Kastration darstellen. LHRH-Antagonisten (auch GnRH-Antagonisten genannt) verhindern, dass LHRH an seine Rezeptoren in der Hypophyse bindet. Dies verhindert die Sekretion von luteinisierendem Hormon, wodurch die Hoden daran gehindert werden, Androgene zu produzieren. Im Gegensatz zu LHRH-Agonisten verursachen LHRH-Antagonisten kein Testosteron-Flare.
Ein LHRH-Antagonist, Degarelix, ist derzeit in den USA zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs zugelassen. Es wird durch Injektion gegeben.
- Östrogene (Hormone, die die weiblichen Geschlechtsmerkmale fördern). Obwohl Östrogene auch die Androgenproduktion durch die Hoden hemmen können, werden sie heutzutage aufgrund ihrer Nebenwirkungen selten bei der Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt.
Behandlungen, die die Wirkung von Androgenen im Körper blockieren (auch als Antiandrogentherapien bezeichnet), werden normalerweise angewendet, wenn ADT nicht mehr wirkt. Solche Behandlungen umfassen:
- Androgenrezeptorblocker (auch Androgenrezeptorantagonisten genannt) sind Arzneimittel, die mit Androgenen um die Bindung an den Androgenrezeptor konkurrieren. Durch den Wettbewerb um die Bindung an den Androgenrezeptor verringern diese Behandlungen die Fähigkeit von Androgenen, das Wachstum von Prostatakrebszellen zu fördern.
Da Androgenrezeptorblocker die Androgenproduktion nicht blockieren, werden sie selten allein zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt. Stattdessen werden sie in Kombination mit ADT (entweder Orchiektomie oder LHRH-Agonist) verwendet. Die Verwendung eines Androgenrezeptorblockers in Kombination mit einer Orchiektomie oder einem LHRH-Agonisten wird als kombinierte Androgenblockade, vollständige Androgenblockade oder vollständige Androgenblockade bezeichnet.
Androgenrezeptorblocker, die in den USA zur Behandlung von Prostatakrebs zugelassen sind, umfassen Flutamid, Enzalutamid, Apalutamid, Bicalutamid und Nilutamid. Sie werden als zu schluckende Pillen verabreicht.
Behandlungen, die die Produktion von Androgenen im ganzen Körper blockieren, umfassen:
- Androgensynthesehemmer sind Arzneimittel, die die Produktion von Androgenen durch die Nebennieren und Prostatakrebszellen selbst sowie durch die Hoden verhindern. Weder die medizinische noch die chirurgische Kastration verhindern, dass die Nebennieren und Prostatakrebszellen Androgene produzieren. Obwohl die Mengen an Androgenen, die diese Zellen produzieren, gering sind, können sie ausreichen, um das Wachstum einiger Prostatakrebsarten zu unterstützen.
Androgensynthesehemmer können den Testosteronspiegel im Körper eines Mannes stärker senken als jede andere bekannte Behandlung. Diese Medikamente blockieren die Testosteronproduktion, indem sie ein Enzym namens CYP17 hemmen. Dieses Enzym, das in Hoden-, Nebennieren- und Prostatatumorgeweben vorkommt, ist notwendig, damit der Körper Testosteron aus Cholesterin produzieren kann.
In den USA sind drei Inhibitoren der Androgensynthese zugelassen: Abirateronacetat, Ketoconazol und Aminoglutethimid. Alle werden als Pillen zum Schlucken gegeben.
Abirateronacetat ist in Kombination mit Prednison zur Behandlung von metastasiertem kastrationsempfindlichem Prostatakrebs mit hohem Risiko und metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zugelassen. Vor der Zulassung von Abirateron und Enzalutamid wurden zwei Arzneimittel, die für andere Indikationen als Prostatakrebs zugelassen waren - Ketoconazol und Aminoglutethimid - manchmal off-label als Zweitlinienbehandlung für kastrationsresistenten Prostatakrebs eingesetzt.
Wie wird die Hormontherapie zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt?
Die Hormontherapie kann auf verschiedene Arten zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt werden, darunter:
Prostatakrebs im Frühstadium mit mittlerem oder hohem Rezidivrisiko. Männer mit Prostatakrebs im Frühstadium, bei denen ein mittleres oder hohes Rezidivrisiko besteht, erhalten häufig vor, während und / oder nach der Strahlentherapie eine Hormontherapie oder nach einer Prostatektomie (Operation zur Entfernung der Prostata) eine Hormontherapie (6). . Zu den Faktoren, die zur Bestimmung des Risikos eines erneuten Auftretens von Prostatakrebs verwendet werden, gehören der Grad des Tumors (gemessen anhand des Gleason-Scores), das Ausmaß, in dem sich der Tumor in das umgebende Gewebe ausgebreitet hat, und ob Tumorzellen während der Operation in nahe gelegenen Lymphknoten gefunden werden.
Die Dauer der Behandlung mit Hormontherapie bei Prostatakrebs im Frühstadium hängt vom Rezidivrisiko eines Mannes ab. Bei Männern mit Prostatakrebs mit mittlerem Risiko wird die Hormontherapie in der Regel 6 Monate lang durchgeführt. Bei Männern mit Hochrisikokrankheiten wird es in der Regel für 18 bis 24 Monate verabreicht.
Männer, die nach einer Prostatektomie eine Hormontherapie erhalten, leben länger ohne Rezidiv als Männer, die nur eine Prostatektomie haben, aber insgesamt nicht länger (6). Männer, die nach einer externen Strahlentherapie bei Prostatakrebs mit mittlerem oder hohem Risiko eine Hormontherapie erhalten, leben insgesamt und ohne Rezidiv länger als Männer, die nur mit Strahlentherapie behandelt werden (6, 7). Männer, die eine Hormontherapie in Kombination mit einer Strahlentherapie erhalten, leben insgesamt auch länger als Männer, die nur eine Strahlentherapie erhalten (8). Der optimale Zeitpunkt und die optimale Dauer der ADT vor und nach der Strahlentherapie wurden jedoch nicht festgelegt (9, 10).
Die Anwendung einer Hormontherapie (allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie) vor der Prostatektomie verlängert nachweislich nicht das Überleben und ist keine Standardbehandlung. Eine intensivere Androgenblockade vor der Prostatektomie wird in klinischen Studien untersucht.
Rückfall / wiederkehrender Prostatakrebs. Die allein angewendete Hormontherapie ist die Standardbehandlung für Männer mit einem erneuten Auftreten von Prostatakrebs, wie durch CT, MRT oder Knochenscan nach Behandlung mit Strahlentherapie oder Prostatektomie dokumentiert. Die Therapie wird manchmal für Männer empfohlen, die ein "biochemisches" Rezidiv haben - einen Anstieg des PSA-Spiegels (Prostata-spezifisches Antigen) nach primärer lokaler Behandlung mit Operation oder Bestrahlung -, insbesondere wenn sich der PSA-Spiegel in weniger als 3 Monaten verdoppelt und der Krebs dies nicht getan hat Ausbreitung.
Eine randomisierte klinische Studie bei Männern mit biochemischem Rezidiv nach Prostatektomie ergab, dass Männer mit Antiandrogentherapie plus Bestrahlung weniger wahrscheinlich Metastasen entwickeln oder an Prostatakrebs sterben oder insgesamt als Männer mit Placebo plus Bestrahlung (11). Patienten mit niedrigeren PSA-Werten schienen jedoch nicht von der Zugabe einer Hormontherapie zur Bestrahlung zu profitieren. Eine andere kürzlich durchgeführte klinische Studie zeigte, dass bei Männern mit steigenden PSA-Spiegeln nach lokaler Primärtherapie, die ein hohes Metastasierungsrisiko hatten, aber keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung hatten, die Zugabe einer Chemotherapie mit Docetaxel zur ADT der ADT in Bezug auf mehrere Überlebensmaße nicht überlegen war ( 12).
Fortgeschrittener oder metastasierter Prostatakrebs. Die allein angewendete Hormontherapie ist die Standardbehandlung für Männer, bei denen bei der Erstdiagnose ihres Prostatakrebses eine metastatische Erkrankung (dh eine Erkrankung, die sich auf andere Körperteile ausgebreitet hat) festgestellt wird (13). Klinische Studien haben gezeigt, dass solche Männer bei Behandlung mit ADT plus Abirateron / Prednison, Enzalutamid oder Apalutamid länger überleben als bei alleiniger Behandlung mit ADT (14–17). Da die Hormontherapie jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben kann, ziehen es einige Männer vor, die Hormontherapie erst dann einzunehmen, wenn sich Symptome entwickeln.
Erste Ergebnisse einer von NCI gesponserten Studie, die von zwei Krebsgenossenschaftsgruppen durchgeführt wurde - der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und dem American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) -, deuteten darauf hin, dass Männer mit hormonsensitivem metastasiertem Prostatakrebs die Das Chemotherapeutikum Docetaxel zu Beginn der Standardhormontherapie lebt länger als Männer, die nur eine Hormontherapie erhalten. Männer mit der umfangreichsten metastasierenden Erkrankung schienen am meisten von der frühen Zugabe von Docetaxel zu profitieren. Diese Ergebnisse wurden kürzlich mit einer längeren Nachbeobachtungszeit bestätigt (18).
Linderung der Symptome. Die Hormontherapie wird manchmal allein zur Linderung oder Vorbeugung lokaler Symptome bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs eingesetzt, die nicht für eine Operation oder Strahlentherapie in Frage kommen (19). Zu diesen Männern gehören Männer mit begrenzter Lebenserwartung, Männer mit lokal fortgeschrittenen Tumoren und / oder Männer mit anderen schwerwiegenden Erkrankungen.
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